La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico debido, en mayor frecuencia, a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. En la IC, el ventrículo izquierdo es incapaz de mantener un volumen sistólico adecuado y ello ocasiona una serie de respuestas orgánicas y mecanismos compensadores. El tratamiento de la IC es complejo, e incluye distintos fármacos dependiendo de la fase de la enfermedad.
En este tema se describirán aquellos fármacos usados con mayor frecuencia en esta patología. Evidentemente, no todos los fármacos se utilizarán simultáneamente, ni son los únicos que pueden manejarse en el control del enfermo con IC, por lo que habrá que adecuar el tratamiento a cada caso concreto.
Los principales grupos farmacológicos utilizados contra la insuficiencia cardiaca son:
- Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos positivos.
- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS).
- Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA).
- Diuréticos.
1. GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS Y OTROS INOTRÓPICOS POSITIVOS
Los inotrópicos positivos son fármacos que aumentan la fuerza de contracción. Son muy útiles en situaciones en las que el corazón no bombea adecuadamente, o en las que se requiere un mayor aporte sanguíneo.
Los glucósidos digitálicos, en concreto la digoxina, han sido los inotrópicos positivos más utilizados, pero los inconvenientes que plantea su utilización, relacionados entre otros aspectos con su escaso margen terapéutico y la posibilidad de intoxicación digitálica, ha llevado al desarrollo de otros fármacos con distintos perfiles.
1.1. Glucósidos digitálicos: Digoxina
La digoxina pertenece al grupo de los denominados glucósidos digitálicos que se obtienen de diversas plantas y forman parte de los fármacos más antiguos utilizados por el hombre. Aunque existen otros glucósidos, la digoxina presenta características favorables que han hecho que sea el glucósido de máxima utilización, siendo el único utilizado actualmente en la insuficiencia cardiaca.
Su mecanismo de acción se basa en la unión específica, saturable y con alta afinidad a la subunidad alfa de la enzima ATPasa dependiente de Na/K (Bomba de Na). Esta bomba intercambia la entrada de dos iones de potasio por la salida de tres de sodio. El bloqueo de la enzima conduce a un aumento progresivo de la concentración intracelular de sodio y una reducción de la concentración de potasio. El aumento de sodio activa el intercambio sodio–calcio y como resultado se incrementa la entrada de calcio y se reduce la salida lo que provoca un incremento del calcio en las proteínas contráctiles durante la sístole que explicaría el aumento de la contractilidad cardiaca.
Además, el aumento del calcio provocaría la activación de una corriente de salida de potasio responsable de algunos signos de intoxicación digitálica.
Los digitálicos actúan directamente sobre las células musculares cardiacas, incrementado la contractilidad (efecto inotrópico positivo) y modificando su actividad eléctrica.
Los efectos de la digoxina se pueden agrupar en:
- Efectos sobre la contractilidad cardiaca: La digoxina produce en general una contracción más rápida, más corta y más potente. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la digoxina aumenta la fuerza de contracción y el volumen minuto, disminuyendo la frecuencia cardiaca, la presión y el volumen telediastólico ventricular, la presión capilar pulmonar y la tensión parietal.
- Control neurohormonal: El aumento de la contractilidad y del volumen minuto producido por la digoxina, inhibe los mecanismos compensadores neurohormonales en pacientes con insuficiencia cardiaca. Esta inhibición neurohormonal, contribuye a reducir la frecuencia cardiaca, las resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión. El aumento del volumen minuto también disminuye la vasoconstricción renal y la activación del sistema renina–angiotensina–aldosterona. Esto produce un aumento del flujo sanguíneo renal y de la velocidad de filtración glomerular. Como consecuencia, la digoxina disminuye la reabsorción de sodio y agua y produce un efecto natriurético.
- Efectos sobre las propiedades eléctricas del corazón: a dosis terapéuticas, la digoxina modifica las propiedades eléctricas cardiacas tanto por acción directa, como por el aumento del tono vagal y/o disminución del tono simpático cardiaco. A dosis tóxicas se incrementa el tono simpático.
- Periodo refractario y velocidad de conducción: Tiene distintos efectos a este nivel. A dosis terapéuticas, la digoxina acorta la duración del potencial de acción y del periodo refractario auricular. También acorta, aunque de forma no homogénea, el potencial de acción y el periodo refractario ventricular (acortamiento del intervalo QT) pero no modifica la velocidad de conducción intraauricular o intraventricular. En el nodo auriculoventricular aumenta el periodo refractario y disminuye la velocidad de conducción (prolongación del intervalo PR).
- Automatismo: La digoxina, por todos los efectos anteriores, suprime la taquicardia refleja en el paciente con insuficiencia cardiaca. Además, reduce la frecuencia cardiaca por una acción directa sobre las células del nodo sinoauricular. A dosis tóxicas puede producir bradicardia sinusal.
En lo referente a su farmacocinética, la digoxina se absorbe bien por vía oral con biodisponibilidad entre 70–80 %. Sus efectos aparecen a los 30–90 minutos (más tarde si se toma con alimentos) y alcanzan el máximo entre 1,5 y 5 horas. La bacteria intestinal Eubacterium lentum degrada la digoxina en metabolitos inactivos. Un 10% de la población contiene esa bacteria en su intestino y por lo tanto el ajuste de las dosis se hace más dificultoso.
Por vía intravenosa, el efecto aparece al cabo de 5–10 minutos y alcanza el máximo a los 30–60 minutos.
Se une poco a proteínas plasmáticas (25%) y tiene un amplio volumen de distribución. Atraviesa la BHE y la placenta alcanzando concentraciones plasmáticas fetales entre 50–85% de las maternas, por lo que es útil en algunas taquiarritmias fetales. Se acumula en músculo esquelético, corazón, riñón e hígado, pero no en el tejido adiposo.
Se metaboliza poco en el hígado (10–20%) y el resto se elimina por vía renal de forma inalterada. La eliminación renal es proporcional a la velocidad de filtración glomerular. La excreción renal varía con la edad.
La semivida es larga, entre 35–45 horas, por lo que se necesitan varios días hasta alcanzar las concentraciones estacionarias y cuando se suspende el tratamiento las acciones persisten 4–6 días. En pacientes con insuficiencia renal, la semivida se puede prolongar 2–4 veces, llegando incluso a tener una semivida de 5 días que hacen necesario reducir la dosis a la mitad. Sufre recirculación enterohepática que contribuye a prolongar la semivida.
La digoxina es uno de los fármacos con menor margen terapéutico. Lo que ocasiona con frecuencia intoxicación digitálica. Su incidencia y gravedad está disminuyendo gracias al mayor conocimiento existente acerca de sus acciones e interacciones y porque cada vez se utiliza menos al disponer de otras alternativas terapéuticas.
Durante la intoxicación digitálica aparecen manifestaciones cardiacas y extracardiacas. Las manifestaciones cardiacas consisten en la aparición de cualquier tipo de arritmia cardiaca incluyendo la fibrilación ventricular. En el nodo auriculoventricular pueden aparecer diferentes grados de bloqueo de la conducción. Durante la intoxicación digitálica se observa en el ECG la prolongación del segmento PR, ensanchamiento del QRS, acortamiento del espacio QT y depresión del segmento ST.
Las reacciones extracardíacas son diversas incluyendo:
- Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos diarrea y dolor abdominal que se ha atribuido a la vasoconstricción mesentérica.
- Neurológicas: cefalea, fatiga, neuralgia y parestesias.
- Psiquiátricas: delirio, desorientación, confusión, psicosis y alucinaciones. Incluso en ancianos pueden preceder a las manifestaciones cardiacas.
- Visuales: visión borrosa, halos, escotomas, alteraciones en la percepción de los colores y endocrinas: ginecomegastia, galactorrea o cornificaciones vaginales.
1.2. Otros inotrópicos positivos
Se incluyen en este apartado fármacos cuya acción principal es incrementar la fuerza de contracción, algunos como la dopamina, la dobutamina, o la isoprenalina son agonistas beta cuyos aspectos generales se comentaron en el apartado correspondiente.
Otros fármacos inotrópicos positivos son los inhibidores de la fosfodiesterasa que incrementan la fuerza de contracción aumentado el AMPC intracelular e incrementado la concentración de calcio. En concreto la fosfodiesterasa III, localizada a nivel cardiaco es la diana farmacológica de estos compuestos de los que los que los más usados son amrinona y milrinona, los cuales por este mecanismo de acción producen aumento de la contractilidad y del volumen minuto, disminuyendo la presión telediastólica, la presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares.
La combinación de efectos inotrópicos positivos con la dilatación arterial y venosa ha dado lugar a que a estos compuestos se les denomine “inodilatadores”. No producen efectos sobre la tensión arterial, pero pueden originar taquiarritmias ventriculares por lo que estos compuestos se utilizan en la fase aguda de la IC.
La milrinona es más potente que la amrinona. Los dos compuestos se pueden administrar tanto por vía oral como por vía intravenosa, apareciendo más reacciones adversas en tratamientos por vía oral. La amirinona se metaboliza en el hígado, con una vida media variable en función de la persona. Se destruye en su exposición a la luz y es incompatible con Dextrosa al 5%. La vida media de la milrinona es más corta y su comienzo de acción es muy rápido. Casi en su totalidad se elimina por riñón de forma activa.
Un nuevo grupo de ionotrópicos positivos son los sensibilizadores del calcio como el levosimendan los cuales están en fase de investigación respecto a su posible uso terapéutico.
2. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSIA (IECAS)
Estos fármacos actúan sobre el sistema renina-angiotensina inhibiendo la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que cataliza el paso de angiotensina I, relativamente inactiva, a angiotensina II, activa. Esta inhibición ocasiona, entre otros efectos, un aumento de la renina plasmática libre, de bradicinina y de angiotensina I, y una disminución de la angiotensina II y la aldosterona.
Estas variaciones de mediadores celulares tienen a su vez distintos efectos:
- Por un lado, el aumento de bradicinina produce un aumento de fosfolipasa A2, que induce un aumento de prostaglandinas vasodilatadoras.
- Por otro lado, dado que el tono simpático está estimulado por la angiotensina II al encontrarse esta disminuida, el tono simpático es bloqueado y además, al atravesar la barrera hematoencefálica, bloquean las acciones derivadas de la estimulación de angiotensina II en corteza, bulbo, hipófisis e hipotálamo.
Por este mecanismo de acción, los IECAS producen vasodilatación arteriovenosa marcada a nivel coronario, renal, cerebral y musculoesquelético.
En insuficiencia cardiaca sintomática (en tratamiento combinado con digoxina y diuréticos), la administración de IECAs disminuye los síntomas, mejorando la situación hemodinámica, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, ya que producen una disminución de la presión capilar pulmonar y de la presión telediastólica y una disminución de las resistencias vasculares periféricas con aumento del volumen. También producen un aumento de la diuresis y de la natriuresis.
Además, dado que la angiotensina II produce un efecto cardiaco sobre la pared miocárdica facilitando los procesos de hipertrofia y de remodelado de la pared, y que estas acciones también son inhibidas por los IECAS, impiden la hipertrofia ventricular y por tanto disminuye la aparición de insuficiencia cardiaca tardía. Al bloquear el remodelado, disminuye la posibilidad de aneurisma en zonas infartadas, y de hipertrofia miocárdica en las zonas sanas, disminuyendo la posibilidad, de la misma forma, de aparición de insuficiencias tardías.
Diversos estudios han demostrado también que la administración de IECAs por vía oral desde el comienzo de un infarto de miocardio, disminuye la mortalidad del paciente. Los efectos beneficiosos de los IECA son particularmente importantes en hipertensos y diabéticos.
En pacientes hipertensos aumentan el flujo renal, pero no aumentan la velocidad de filtración glomerular. Los IECAs producen aumento de la diuresis y natriuresis y se han mostrado fármacos protectores renales en determinadas circunstancias.
Se han sintetizado numerosos fármacos inhibidores de la enzima convertidora. Los más utilizados son:
- Captopril.
- Enalapril.
- Fosinopril.
Las principales diferencias entre ellos son de tipo cinético.
El captopril se administra por vía oral, presentando una biodisponibilidad del 70%. Su absorción se ve alterada si se administra conjuntamente con alimentos, disminuyendo hasta un 40% la dosis absorbida por lo que es necesario administrarlo fuera de las comidas, una hora antes. La vida media es de 2 horas, lo que hace que se deba administrar 2 o 3 veces al día. Dosis altas y alteraciones renales prolongan considerablemente su diva media ya que la mitad de la dosis se elimina por riñón inalterado, y la otra mitad se metaboliza en hígado.
El enalapril es un profármaco que, para conseguir efectos debe transformarse en el hígado en enalaprilato. El profármaco se absorbe bien, sin que sea afectado por los alimentos. Desde su administración consigue el pico a la hora, después de lo cual se metaboliza para conseguir el fármaco activo. Este retraso hace que el pico del efecto no se consiga hasta las 4 a 6 horas. Su vida media es también más prolongada, de 12 a 24 horas, por lo que se podrá administrar una sola vez al día. Se elimina casi por completo por vía renal de forma activa. Por las características cinéticas, los pacientes con hepatopatías tardarán más en conseguir el efecto, pues se tardará más en conseguir el fármaco activo, y en pacientes con patología renal aumentará su vida media.
El fosinopril, al igual que el enalapril, es un profármaco, que se debe metabolizar para conseguir el principio activo, fosinoprilato. Se absorbe de forma irregular (un 36%) y lentamente, no siendo afectado por los alimentos. Su pico se consigue a las 3 horas, teniendo una vida media de 11,5 horas. Se elimina por el riñón y la bilis, no afectándose su eliminación en situaciones de alteración renal.
En cuanto a las reacciones adversas, en general los IECAS son fármacos bien tolerados, aunque presentan algunos efectos secundarios relacionados con su mecanismo de acción entre los que cabe destacar los siguientes: hipotensión, tos seca, hiperpotasemia, insuficiencia renal reversible y teratogenicidad. También se producen algunas reacciones adversas que guardan relación con su estructura química como: erupciones cutáneas (exantema maculopapular, prurito, angioedema), fiebre, alteraciones gustativas, molestias digestivas (náuseas, diarrea, ictericia colostática), proteinuria, neutropenia, leucopenia y hepatotoxicidad
Por último, conviene tener en cuenta las posibles interacciones de los IECAS con otros fármacos ya que pueden causar disminución del efecto o variaciones en los niveles plasmático de otros fármacos. Antes de asociar otro tratamiento a un paciente tratado con IECAS debe valorarse la posibilidad de interacciones.
3. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA (ARA)
Su principal mecanismo de acción es el bloqueo de la activación de los receptores de angiotensina II (receptores AT1 y receptores AT2) debido a este bloqueo se inhiben diversas señales intracelulares responsables del efecto de estos fármacos. Los efectos antihipertensivos son consecuencia del bloqueo de los receptores AT1. Recientemente ha sido motivo de discusión el papel de los receptores AT2 en los efectos de los ARA.
Existen 6 ARA comercializados:
- Candesartán.
- Cilexetil.
- Eprosartán.
- Irbesartán.
- Losartán.
- Elmisartán.
- Valsartán.
Las diferencias entre ellos son fundamentalmente de tipo farmacocinético. Comparten con los IECAS la inhibición del sistema renina–angiotensina, pero el mecanismo de acción es diferente, sin embargo los resultados terapéuticos de ambos grupos son muy similares.
Los efectos adversos que provocan son mínimos. No producen tos y la incidencia de edema es menor que con los IECAS. Tienen efecto teratógeno por lo que debe evitarse su uso en el embarazo. Pueden provocar hiperpotasemia en pacientes con nefropatía o en pacientes que toman complementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.
Las interacciones con otros fármacos pueden ser también importantes por lo que antes de asociarlos hay que consultar los datos existentes.
4. DIURÉTICOS
Los diuréticos han sido la piedra angular del tratamiento farmacológico de los pacientes con insuficiencia ventricular izquierda. Aunque no hay pruebas concluyentes de que reduzcan la mortalidad, son muy útiles para reducir los síntomas congestivos.
Existen diferentes tipos de diuréticos, habitualmente clasificados según su potencia diurética, y cada uno de ellos ejerce su acción en un segmento de la nefrona. Las indicaciones de cada grupo son también variables. La mayoría pueden administrase por vía oral o intravenosa con diferentes tiempos de acción. En lo que respecta a las reacciones adversas que pueden producir son variadas, generalmente aparece hipotensión y anormalidades en líquidos y electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia, etc.). Cuando se administran por vía oral pueden producir reacciones gastrointestinales adversas. Cuando se utilizan diuréticos siempre hay que tener presentes las interacciones con otros fármacos que pueden llegar a ser importantes.
A continuación, se resumen las características más importantes de cada uno de los grupos.
4.1. Diuréticos de “techo alto” o máxima eficacia
Son también llamados “diuréticos de asa” ya que actúan impidiendo la reabsorción de sodio en el asa de Henle. Los más representativos son la furosemida y la bumetanida.
También impiden la reabsorción de magnesio y calcio en el túbulo colector con lo que favorecen su excreción. El aumento de concentraciones de sodio en el interior de la nefrona hace que aumente el volumen. Además, también van a actuar sobre las arterias renales produciendo vasodilatación, todo ello conduce a una disminución de la tensión arterial. A dosis altas producen vasodilatación venosa, disminuyendo la precarga, y en tratamientos crónicos incrementan las concentraciones plasmáticas de glucosa y ácido úrico por competición para ser excretados por el túbulo.
Se absorben bien por vía oral, con biodisponibilidad variable entre ellos, comenzando el efecto entre 10–30 minutos tras su administración. Las concentraciones máximas se alcanzan a los 20–40 minutos y el efecto dura entre 6 y 8 horas. Si se administran por vía intravenosa la administración debe realizarse de forma lenta, durante unos 5 minutos, el efecto aparece rápidamente y dura unas dos horas. Se unen fuertemente a proteínas plasmáticas por lo que no se filtran en el glomérulo y tienen que ser segregados al túbulo proximal por trasporte activo o por difusión pasiva. Se eliminan por la orina, parte de forma activa y parte metabolizados por el hígado.
Los efectos adversos, son habituales, el más frecuente es la hipopotasemia, lo que hace necesario vigilar los niveles de potasio y suministrar complementos y dieta rica en potasio, o en ocasiones, asociarlos con diuréticos ahorradores de potasio. Otros efectos adversos son la hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnasemia, alcalosis hipoclorémica, hiperglucemia o hiperuricemia. También pueden causar hipovolemia con hipotensión y se han descrito casos de ototoxicidad. La furosemida pasa a leche materna por lo que se recomienda cesar su administración durante la lactancia.
4.2. Diuréticos de “techo bajo” o eficacia media
Son las llamadas tiacidas y actúan en el túbulo distal impidiendo la reabsorción de sodio a ese nivel. Los más utilizados son la hidroclorotiazida y la clortalidona.
Se absorben bien por vía oral con buena biodisponibilidad. La unión a proteínas plasmáticas es alta excepto la hidroclorotiazida que lo hace en un 40%. La semivida de eliminación varía considerablemente de unas tiazidas a otras. La hidroclorotiazida puede administrarse por vía intravenosa.
Respecto a los efectos adversos, los más frecuentes son la hipopotasemia que puede producir alcalosis metabólica. También pueden producir hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperglucemia e hiponatremia. Se han comunicado casos de disfunción eréctil reversible, que en ocasiones conlleva abandono del tratamiento. En algunos casos se han comunicado reacciones alérgicas que, si bien son poco frecuentes, pueden llegar a ser graves.
El consumo de alcohol durante el tratamiento con tiazidas puede ocasionar hipotensión grave.
4.3. Diuréticos de eficacia ligera
Son un grupo de fármacos que, si bien tienen eficacia como diuréticos, normalmente no se usan para este fin ya que la potencia diurética es escasa, pueden utilizarse asociados a los anteriores para potenciar los efectos o disminuir la pérdida de potasio (en el caso de los ahorradores de potasio) asociada al uso de diuréticos potentes o con otros fines clínicos.
4.3.1. Diuréticos ahorradores de potasio
Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en el último segmento del túbulo contorneado distal y en la porción inicial del túbulo colector. Hay dos clases:
- Antagonistas de la aldosterona.
- Bloqueantes de los canales de sodio.
Los antagonistas de la aldosterona son la espironolactona, eplerenona y canreonato. Utilizados como diuréticos en monoterapia poseen un efecto muy limitado ya que en la región donde actúan sólo se reabsorbe el 2% del sodio filtrado. Sin embargo, al impedir la secreción distal de potasio consiguen reducir la pérdida del mismo, asociada a los diuréticos del asa y las tiacidas. Además, han demostrado eficacia en IC asociados al tratamiento habitual.
La espironolactona por vía oral presenta una biodisponibilidad del 90% y su acción máxima se alcanza a las 3 horas. Se fija a proteínas plasmática en un 90% y se metaboliza en el hígado dando lugar a canrenona, que es un metabolito activo con una vida media de 18 horas. El efecto terapéutico completo se alcanza 2 – 3 días después del inicio del tratamiento.
El efecto adverso más frecuente es la hiperpotasemia. Esta hiperpotasemia puede ser mortal, por ello, habrá que vigilar durante su administración la aparición de síntomas indicativos. Puede presentarse impotencia y ginecomastia en varones y trastornos menstruales en mujeres. También pueden aparecer trastornos gastrointestinales.
Los bloqueadores de los canales de sodio son el triamtereno y la amilorida. Al igual que los anteriores su eficacia diurética es escasa que ya actúan en regiones distales de la nefrona donde la reabsorción de sodio es escasa. Igual que los inhibidores de la aldosterona reducen la eliminación de potasio al impedir su secreción. Se administran por vía oral logrando el efecto máximo a las 2 horas para el triamtereno y a las 6 horas para la amilorida. El triamtereno se metaboliza en hígado y se elimina por vía renal con una vida media de 2–4 horas. La amilorida se elimina por vía renal sin metabolizar y con una vida media de 6–9 horas
Entre los efectos adversos destaca la hiperpotasemia, aunque también se han descrito casos de alteraciones gastrointestinales, neurológicas, dermatológicas y hematológicas.
4.3.2. Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son otro grupo de diuréticos de eficacia ligera que actúan en el túbulo proximal inhibiendo la anhidrasa carbónica e impidiendo la reabsorción de bicarbonato. Por lo tanto, aumentan la excreción de bicarbonato y en consecuencia disminuye la reabsorción de Na y Cl. Al llegar más Na a los túbulos distal y colector aumenta la eliminación de potasio produciendo alcalinización de la orina. En el ojo disminuyen la formación del humor acuso y la presión intraocular por lo que se utilizan en el tratamiento del glaucoma siendo esta su principal indicación. El más utilizado es la azetazolamida.
4.3.3. Diuréticos Osmóticos
Por último, los denominados diuréticos osmóticos son sustancias de bajo peso molecular que se filtran en el glomérulo y no se reabsorben en los túbulos. La urea y la glucosa hipertónica son diuréticos osmóticos pero el más utilizado es el manitol. Actúan en todas las porciones de la nefrona aumentando la osmolaridad en el interior del túbulo produciendo una disminución de la reabsorción de agua y sodio. El manitol no se absorbe por vía oral debe administrase por vía intravenosa con una dosis de prueba en inyección muy lenta, monitorizando las constantes vitales, diuresis y signos de insuficiencia cardiaca. Debe vigilarse durante su administración la osmolaridad y la concentración de sodio en plasma para evitar hipo o hipernatremia.
Los efectos adversos son variados: edema, tromboflebitis, hipotensión, taquicardia, dolor anginoso y alteraciones electrolíticas son los más frecuentes. También pueden aparecer cefaleas, náuseas y vómitos. No deben administrarse a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o el riesgo de edema pulmonar.
El principal uso del manitol es reducir la presión intracraneal y la presión intraocular. También en el tratamiento y prevención del fracaso renal agudo, y para aumentar la eliminación renal de tóxicos.
5. INHIBIDIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (I-SGLT-2) E INHIBIDOR DE LA NEPRILISINA Y DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA (INRA) EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA
ISGLT 2
En un principio, los inhibidores del SGLT2 se desarrollaron como fármacos antidiabéticos orales, pero, posteriormente, ciertos datos de ensayos clínicos mostraron una mejoría significativa de la salud renal de las personas con insuficiencia cardíaca y/o enfermedad renal crónica lo que ha llevado a incluirlos como recomendación de tratamiento para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular en pacientes enfermedad renal crónica y Diabetes Mellitus tipo 2 en las últimas guías clínicas publicadas.
Los inhibidores del SGLT2, que también se denominan "flozinas", son:
- Bexagliflozina
- Canagliflozina*
- Dapagliflozina*
- Empagliflozina*
- Ertugliflozina
*Comercializados en España.
Todos los inhibidores del SGLT2 actúan relativamente de la misma manera y se toman por vía oral. Reducen los niveles de glucemia en sangre al impedir que los riñones reabsorban la glucosa inhibiendo al cotransportador sodio -glucosa tipo 2 en el túbulo proximal y, de esta manera, provocar que la glucosa se elimine a través de la orina. Sin embargo, sus efectos renales y cardiovasculares parecen ocurrir de manera independiente al efecto hipoglucemiantes.
Los efectos cardiovasculares no glicémicos de los i-SGLT2 incluyen:
- Efecto hipotensor: Uno de los principales mecanismos propuestos por los cuales los i-SGLT2 disminuyen los eventos cardiovasculares, es la disminución de la precarga del ventrículo izquierdo debido a su efecto diurético y natriurético.
- Efectos miocárdicos: Las células miocárdicas son capaces de generar energía a partir de distintos sustratos, como glucosa, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. Los i-SGLT2 pueden aumentar la generación de ATP en el miocardio y optimizar el metabolismo celular a partir de una mayor utilización de cuerpos cetónicos por las células miocárdicas. Otro mecanismo propuesto para la mejoría de la función ventricular y de los desenlaces favorables vistos en insuficiencia cardiaca, consiste en la disminución de la concentración intracelular de sodio y calcio.
- Efectos renales hemodinámicos y reducción de la microalbuminuria: Los i-SGLT2 son los únicos diuréticos conocidos que actúan en el túbulo proximal. Este efecto natriurético causa retroalimentación túbulo-glomerular al aumentar el envío de sodio a la mácula densa en el aparato yuxtaglomerular, lo cual conlleva vasoconstricción de la arteriola renal aferente y disminución de la presión intraglomerular con la consecuente reducción de la hiperfiltración glomerular, y explica, a largo plazo, su efecto renoprotector.
- Efectos renales no hemodinámicos: efectos antiinflamatorios: La captación excesiva de glucosa en las células tubulares induce a un aumento en la expresión de sustancias inflamatorias. La inhibición del cotransportador SGLT2, al bloquear la captación de glucosa por las células tubulares renales disminuiría la expresión de mediadores inflamatorios.
- Efectos metabólicos no glicémicos y disminución del tejido adiposo: La reducción de los niveles de glucosa con el uso de iSGLT2 activa diversos mecanismos de gluconeogénesis hepática, lo que lleva a movilización de reservas de glucógeno. De esta manera, hay mayor lipólisis y liberación de ácidos grasos no esterificados, que serán utilizados por el hígado para la formación de cetonas.
- Los pacientes que reciben i-SGLT2 periódicamente, tienen pérdida de masa grasa, disminución de la grasa visceral y reducción de la esteatosis, efectos que son potencialmente beneficiosos para la salud cardiovascular.
- Disminución de la hipoxia renal: La inhibición del cotransportador SGLT2 reduce el consumo de energía implicado en la reabsorción de glucosa y deja a la célula en un balance más favorable de oxígeno, manteniendo la integridad célula.
- Aumento del hematocrito: Por la reducción de la hipoxia en las células del túbulo proximal, se propicia un ambiente de menor estrés metabólico y mayor aporte de oxígeno que permite que los fibroblastos se mantengan en condiciones apropiadas para la producción de eritropoyetina
- Uricosuria: La inhibición del cotransportador SGLT2 en el túbulo proximal produce mayor concentración de glucosa en el filtrado glomerular en su paso a lo largo de la nefrona. Esta concentración elevada aumenta la actividad del transportador GLUT9, que se encarga de incrementar la absorción de glucosa intercambiándola por ácido úrico.
Entre los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos se encuentra la nicturia y el aumento de sed, pero dado que se trata de fármacos de uso reciente la información de estas es limitada.
Una revisión de reacciones adversas notificadas en España con el uso de estos fármacos identificó infecciones del tracto genitourinario inferior como una de las reacciones más frecuentes y algunos casos graves de cetoacidosis y de daño renal. Con relación a la cetoacidosis, la FDA emitió en 2015 un comunicado alertando de la posibilidad de esta reacción adversa y recomendando prestar atención a posibles síntomas de esta durante el tratamiento con estos fármacos.
INRNa
Durante los últimos 25 años, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) han sido, la piedra angular del tratamiento de la IC con fracción de eyección disminuida.
Desde hace unos años hay un interés creciente dirigido a la neprilisina, una endopeptidasa neutra que degrada algunos péptidos endógenos vasoactivos, como los péptidos natriuréticos (PN), la bradiquinina y la adrenomedulina.
La inhibición de la neprilisina aumenta los niveles de estas sustancias, contrabalanceando la sobreestimulación hormonal que produce una remodelación mal adaptativa en pacientes con IC.
Uno de los primeros inhibidores de la neprilisina desarrollados para el uso clínico fue el candoxatril.
Estudios experimentales han demostrado que la inhibición conjunta del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y de la neprilisina tiene efectos superiores a cada uno por separado.
Por ello se desarrollaron compuestos con bloqueo simultáneo de la neprilisina y el
SRAA. Estas moléculas se conocen por sus siglas en inglés como ARNI (Angiotensin Receptor---Neprilysin Inhibitor). El omapatrilat fue el primer inhibidor dual, inhibe tanto la neprilisina como la ECA. Sin embargo, no logró ser mejor que el enalapril en los desenlaces clínicos y se observó una mayor frecuencia de angioedema severo secundario a la acumulación de bradiquinina.
Es por esto por lo que se desarrolló una molécula que combina un inhibidor de la neprilisina, el sacubitril y el valsartán, comercializado en España bajo el nombre comercial de Entresto
Una de las características de la IC es la sobreactivación crónica y mal adaptativa del SRAA. Las consecuencias a largo plazo incluyen: la vasoconstricción exagerada, la disminución del gasto cardiaco, la hipertensión arterial, el aumento de la sobrecarga, la reducción de la diuresis y de la natriuresis, y la fibrosis patológica e hipertrofia en los tejidos cardiovasculares. A partir de esta explicación se deriva la importancia del bloqueo del SRAA como uno de los pilares en el tratamiento de la IC. Precisamente por este motivo, se creó el medicamento con acción dual mencionado: la inhibición del SRAA y la potenciación del sistema contrarregulatorio de los péptidos vasoactivos mediante la inhibición de la nelipripsina.
El aumento de los niveles de péptidos natriuréticos por inhibición de la nelipripsina produce varios efectos cardiacos protectores: Disminución de la precarga, Disminución de las presiones de llenado y Aumento en el lusitropismo. Además, la supresión simpática a nivel central tiene como efecto neto una disminución de la presión arterial media. Y sobre las arterias y venas aparecerá: Aumento en la capacitancia venosa, Disminución de la presión arterial media, Extravasación
de fluido intravascular, consecuencia de la natriuresis producida y Disminución de la resistencia vascular.
Por otra parte, la inhibición de la nelipripsina, aumenta las concentraciones plasmáticas de Adrenomedulina produciendo mejoría de los síntomas propios de la IC, a los que se suman los producidos por el aumento de los niveles de bradicinina.
En cuanto a los efectos adversos notificados, en general, el tratamiento con INRA se tolera muy bien. Sin embargo, el posible efecto secundario más grave, pero extremadamente raro, de sacubitril/valsartán puede ser una reacción alérgica grave llamada angioedema. Los pacientes que hayan tenido tos o hayan sufrido una reacción alérgica por los inhibidores de la ECA o aquellos que hayan tenido angioedema por cualquier causa en el pasado no deben tomarlo. Los efectos secundarios más frecuentes de sacubitril /valsartán (que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) son presión arterial baja, hiperpotasemia o insuficiencia renal leve.
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