1. FARMACODINÀMIA I FARMACOCINÈTICA
1.1. Farmacodinàmia
La farmacodinàmia és la part de la farmacologia que s'encarrega d'estudiar els mecanismes d'acció que duen a terme els fàrmacs en l'organisme i els efectes que produeixen.
És a dir, estudia el que passa en l'organisme per l'acció d'un fàrmac, tant les molècules com els metabòlits interactuen amb altres molècules donant lloc a l'acció farmacològica. Aquesta interacció produeix un augment o disminució en el funcionament d'una cèl·lula, òrgan o sistema.
En farmacodinàmia és fonamental el concepte de receptor farmacològic: "estructura que ha estat plenament identificada per a nombrosos fàrmacs".
No obstant això, els receptors no són les úniques estructures que tenen a veure amb el mecanisme d'acció dels fàrmacs. Els fàrmacs poden també actuar per altres mecanismes, per exemple; interaccions amb enzims, o mitjançant les seves propietats fisicoquímiques.
El receptor farmacològic; La gran majoria dels fàrmacs compleixen el seu mecanisme d'acció a través de la interacció amb els receptors de fàrmacs. Aquestes estructures són molècules, generalment proteiques, que es troben ubicades a les cèl·lules i que són estructuralment específiques per a un fàrmac l'estructura química sigui similar a aquest.
La molècula d'un fàrmac que després dels processos d'absorció i distribució arriba a l'espai intersticial tenen afinitat per aquestes macromolècules receptores i per ells s'uneixen formant un complex fàrmac-receptor.
Les unions químiques de les drogues amb el receptor són generalment hàbils i reversibles. Mitjançant la combinació química del fàrmac amb el receptor, aquest pateix una transformació configuracional que sigui per si mateixa o a través d'una inducció de reaccions posteriors amb la intervenció dels anomenats segons missatgers, origina una resposta funcional de la cèl·lula que és en definitiva l’efecte farmacològic.
Mitjançant el mecanisme esmentat, el fàrmac pot provocar efectes com ara: la contracció d'un múscul llis o la relaxació d’aquesta, l'augment o la inhibició de la secreció d'una glàndula, alteració de la permeabilitat de la membrana cel·lular, obertura d'un canal iònic o bloqueig d'ell mateix, variacions del metabolisme cel·lular, activació d'enzims i proteïnes intracel·lulars, inhibició d’aquestes, etc ...
UBICACIÓ CEL·LULAR DELS RECEPTORS:
- Els receptors poden estar ubicats a la membrana cel·lular o intracel·lularment.
- Els receptors de membrana són macromolècules proteiques que es situen entre els fosfolípids de la membrana, generalment sobresortint en el costat extern o intern d’aquesta.
- Els receptors estan a més en estreta relació amb altres components intracel·lulars com; enzims, adenilciclasa (també coneguda com a ciclasa d'adenilat és un enzim liasa. Forma part de la cascada de senyalització de la proteïna G que transmet senyals químics des de l'exterior de la cèl·lula al seu interior a través de la membrana cel·lular), per ex.; a la qual s'activen per generar un canvi funcional en la cèl·lula. També poden estar en contacte amb canals iònics els que a conseqüència de la interacció fàrmac-receptor s'obren produint la despolarització i hiperpolarització de la cèl·lula.
CARACTERÍSTIQUES DE LA INTERACCIÓ FÀRMAC RECEPTOR.
Dos paràmetres són fonamentals en l'acció del fàrmac receptor:
- AFINITAT
- EFICÀCIA O ACTIVITAT INTRÍNSECA
La capacitat d'unió o fixació del fàrmac al receptor està determinada per l'afinitat.
En canvi, la capacitat per produir físic-farmacològica després de la fixació o unió del fàrmac s'expressa com eficàcia o activitat intrínseca.
Quan a conseqüència de la unió del fàrmac amb el receptor es generen alguns dels mecanismes descrits i es crea un estímul es diu que el fàrmac posseeix afinitat i eficàcia o activitat intrínseca.
Fàrmac + receptor = estímul.
Llavors es diu que el fàrmac posseeix afinitat i eficàcia.
Tant l'afinitat com l'eficàcia estan determinades per les propietats moleculars dels fàrmacs, però en general les característiques estructurals químiques que determinen l'eficàcia o activitat intrínseca són diferents de les que determinen l'eficàcia pel receptor.
És per això que un fàrmac pot posseir afinitat, però no tenir activitat específica.
La intensitat de l'efecte farmacològic es relaciona amb diversos factors: Quan el nombre de receptors ocupats pel fàrmac és més gran, la intensitat de la resposta és també més gran.
- Fàrmac agonista: És aquell que posseeix afinitat i eficàcia.
- Antagonista: Fàrmac dotat d'afinitat, però no d'eficàcia.
- Agonista parcial: Posseeix afinitat i certa eficàcia.
- Agonista- Antagonista: Dos fàrmacs té afinitat i eficàcia, però un d'ells té major afinitat, llavors ocupa el receptor, té eficàcia és (agonista) però bloqueja l'acció del segon fàrmac és (antagonista).
- Agonista invers: Té afinitat i eficàcia, però l'efecte que produeix és invers a l'agonista.
REGULACIÓ DELS RECEPTORS:
Els receptors regulen o desencadenen efecte fisiofarmacològics a través de la unió de molècules que posseeixen afinitat pel receptor i arran de la propagació dels senyals que determinen l'efecte, amb participació freqüent de segons missatgers intracel·lulars (eficàcia o activitat específica).
Quan l'activitat és freqüent i contínua, pot produir canvis en el tipus d'unió química, en el nombre de receptors disponibles i en l'afinitat de l'agonista amb el receptor. Com a conseqüència, aquests canvis produeixen un estat de desensibilització coneguda com a "down regulation" o regulació en descens que modula la resposta cel·lular davant la sobreestimulació i sobreocupació de receptors. És a dir, són mecanismes de defensa cel·lular que es desencadenen davant la gran sobreestimulació i sobreocupació dels receptors, i posseeixen actualment importants implicacions terapèutiques.
En altres casos passa el contrari. Davant la utilització contínua o freqüent de fàrmacs antagonista ocorre un fenomen de supersensibilitat, anomenat també "up regulation" o "regulació en ascens". En aquest cas pot ocórrer un augment de nombre de receptors disponibles, un increment de la síntesi de receptors o augment de l'afinitat pels agonistes. També constitueix un mecanisme de defensa cel·lular autoreguladora, per mantenir funcions essencials.
Per tant, la regulació dels receptors ha de ser considerada en l'actualitat, com un mecanisme important per tenir en compte en la resposta cel·lular a un agonista determinat. En tot cas, hem de considerar no solament l'efecte que es desencadenarà a conseqüència de la interacció fàrmac-receptor, sinó també l'autoregulació dels receptors, ja que la resposta farmacològica depèn també d'aquest mecanisme.
Imatge 1 Font: Infermeria creativa
1.2. Farmacocinètica
És la branca de la farmacologia que estudia els processos als quals són sotmesos els fàrmacs en la seva interacció amb els organismes vius, o el que és el mateix, el procés que pateix el fàrmac en la seva interacció amb l'organisme. La farmacocinètica estudia el curs temporal de les concentracions dels fàrmacs en l'organisme i construeix models per interpretar aquestes dades i per tant, per valorar o predir l'acció terapèutica o tòxica d'un fàrmac.
Els fàrmacs per poder actuar d'assolir la seva concentració òptima en el teixit diana. L'administració pot ser local (acció del fàrmac en el lloc d'administració) o sistèmica (pas al torrent sanguini).
Qualsevol substància en interacció amb un ésser viu experimenta canvis a través de processos físics, químics o fisiològics, constituint la farmacocinètica la branca de la farmacologia encarregada de l'estudi d'aquesta interacció i dels cinc processos bàsics que en ella es desenvolupen:
LADME
L'organisme disposa de sistemes, òrgans i teixits que són susceptibles de ser afectats per un fàrmac, als quals se'ls denomina "blanc" o "diana" del fàrmac.
Per transportar el fàrmac des del lloc de l'organisme en el qual s'introdueix en l'ésser viu, fins al seu lloc d'acció o "diana", són necessaris una sèrie de processos realitzats per l'organisme, mitjançant els quals es travessen diferents membranes biològiques.
Es diferencien una sèrie de processos principals:
Difusió simple: és el pas de substàncies a través de la membrana plasmàtica. Aquest procés no necessita despesa d'energia, es realitza a través de gradient de pressió (transport passiu). Mitjançant aquest procés es transporten substàncies com ara els gasos respiratoris i l'alcohol.
Difusió facilitada: igual que la difusió simple, aquest procés es produeix sense consum d'energia (transport passiu). Mitjançant aquest procés es transporten substàncies a través dels canals formats en la membrana, que permeten el pas de certes substàncies, amb mida, polaritat i estructura química concrets.
- Transport actiu: mitjançant aquest sistema, el fàrmac o substància que ha de travessar la membrana s'uneix amb estructures glucoproteïnes que generen un canvi en la seva pròpia estructura. Aquesta modificació fa possible que travessi la membrana, en contra del gradient de concentració. Aquest procés es dóna en molècules de grans dimensions, nucleòsids, etc. comporta consum energètic.
- Transport a través de vesícules: en aquest sistema, les membranes que ha de travessarla substància conformen una sèrie d’invaginacions que envolten a la substància i la transporten a l'altre costat d’aquesta. Es denominarà endocitosi o exocitosi depenent del sentit en què es realitzi el transport (cap a l'interior o exterior cel·lular respectivament), o pinocitosi o fagocitosi si la substància transportada és un líquid o un sòlid.
- Transport per filtració: els fàrmacs poden passar de l'interstici als capil·lars a través de les esquerdes intercel·lulars presents en les mateixes cèl·lules d'alguns capil·lars.
Tots ells jugaran un paper essencial en la realització dels processos farmacocinètics.
- ABSORCIÓ:
Procés pel qual el fàrmac deixa el lloc on ha estat administrat per dirigir-se al lloc on actuarà. Així mateix es defineix el concepte de biodisponibilitat o procés pel qual el fàrmac arriba al fluid biològic o el lloc on realitzarà el seu efecte. Per exemple, un fàrmac que és absorbit a nivell de l'estómac i intestí haurà de passar primer pel fetge abans d'arribar a la circulació sistèmica. Si el fàrmac és metabolitzat pel fetge o excretat per bilis, part d'ell és inactivat abans que arribi a la circulació general o al seu lloc d'acció. Si la capacitat metabòlica o excretora de fetge per l'agent en qüestió és elevada, la biodisponibilitat serà substancialment baixa, efecte anomenat com metabolisme de primer pas hepàtic.
- DISTRIBUCIÓ:
Després de l'absorció del fàrmac ha de ser distribuït a l'espai cel·lular i intersticial. La distribució dependrà de la capacitat d'unió del fàrmac a proteïnes transportadores, particularment a l'albúmina per fàrmacs de caràcter àcid i glicoproteïnes per fàrmacs alcalins. Els fàrmacs poden acumular-se en els teixits en altes concentracions segons el gradient de difusió induït pel PH, unió a components intracel·lulars o la seva liposolubilitat.
- BIOTRANSFORMACIÓ
Les propietats fisicoquímiques de les molècules d'un fàrmac que permeten el pas ràpid a través de les membranes cel·lulars durant els processos d'absorció i distribució comporten secundàriament una modificació en el procés d'excreció. Per exemple, després de la filtració glomerular la majoria dels fàrmacs liposolubles eviten la seva excreció de l'organisme per la reabsorció produïda per difusió a través de les cèl·lules de túbul renal. La biotransformació enzimàtica dels fàrmacs en formes de metabòlits més polars i menys liposolubles incrementa la seva excreció i redueix el seu volum de distribució (relació de la quantitat de fàrmac en l'organisme amb la concentració del fàrmac en sang o plasma).
En l'home, els factors més importants que modifiquen la biotransformació d'un fàrmac són els polimorfismes en l'oxidació i conjugació del fàrmac, determinats genèticament i influències ambientals incloent l'un concomitant d'altres drogues que indueixen o inhibeixen els enzims metabolitzadors, així com la presència de malalties hepàtiques sovint associades a dèficits nutricionals.
- EXCRECIÓ
Els fàrmacs són eliminats de l'organisme en forma activa o com metabòlits. Els òrgans excretors excepte el pulmó, eliminen els compostos polars més efectivament que les substàncies amb alta liposolubilitat. Els fàrmacs liposolubles no són eliminats fins que no es metabolitzen en formes més polars.
El ronyó és l'òrgan més important que actua en el procés d'eliminació de fàrmacs i els seus metabòlits, engloba tres processos: Filtració glomerular, secreció tubular activa i reabsorció tubular passiva.
La segona via més important és la Biliar i intestinal. El que coneixem com circulació enterohepática fa referència al fet que els fàrmacs eliminats cap a la llum intestinal es reabsorbeixen passivament a l'intestí, mantenint concentracions plasmàtiques i prolongant l'efecte.
La llet materna. Passen a la llet per difusió passiva. És important per això tenir certes precaucions amb l'ús de fàrmacs durant el període de lactància materna atès que poden afectar el lactant.
Saliva. Aquesta via es pot fer servir per determinar nivells d'alguns fàrmacs per ser similars als plasmàtics.
Depuració extrarenal. Mitjançant processos de diàlisi peritoneal, hemodiàlisi ...
Sudoració. És la via menys important.
Pulmonar L'excreció pulmonar és important per a l'eliminació de gasos anestèsics i ocasionalment petites quantitats d'altres drogues o metabòlits.
En el procés d'eliminació cal destacar l'existència d'una sèrie de paràmetres relacionats:
- Ke: constant d'eliminació. És la velocitat a la qual s'elimina un fàrmac.
- Vida mitjana d'eliminació: Temps que tarda una determinada concentració plasmàtica en reduir-se a la meitat.
- Aclariment: Volum aparent de plasma que queda depurat per unitat de temps.
Imatge 2 Font: Enfermería Creativa
Els pacients crítics solen requerir l’administració de multitud de fàrmacs per a la seva recuperació: analgèsics per afavorir el seu confort i evitar el dolor, drogues vasoactives, nutricions parenterals, hemoderivats, complexos tractaments de quimioteràpia, fàrmacs antiarrítmics, sedacions prolongades. Etc.
Els fàrmacs que s'utilitzen diàriament en els pacients crítics tenen unes determinades característiques que els converteixen en perillosos si s'administren erròniament arribant a causar greus lesions al pacient fins i tot la mort, bé sigui perquè la via d'administració no ha estat la correcta, per la sobre o infra dosificació o també per incompatibilitats intrínseques de cada fàrmac o bé per la pròpia gravetat del pacient crític que rep aquests tractaments farmacològics.
La majoria dels fàrmacs en el pacient crític s'administren per via parenteral de forma intravenosa amb l'ajuda d'un catèter venós central (CVC), bé sigui per inserció perifèrica, subclàvia, jugular o femoral.
Per la via intravenosa els efectes solen ser immediats i s'assoleixen nivells plasmàtics molt elevats de fàrmac amb dosis molt petites, de manera que els riscos de toxicitat són més grans que en altres vies d'absorció més lenta. No hi ha fase d'absorció, ja que el fàrmac es diposita directament a la sang. La permanència del fàrmac en plasma sol ser molt més reduïda, de manera que l'administració de les dosis ha de ser més freqüent, fins i tot en perfusió contínua per mantenir concentracions adequades. Permet l'administració contínua de fàrmacs, sigui de forma directa, intermitent o contínua.
A causa de les característiques dels fàrmacs que rep el pacient crític, l'ús de catèters venosos perifèrics queda molt limitat per l'elevat risc de produir flebitis química, lesions isquèmiques en el vas canalitzat i la impossibilitat d'administrar més d'un fàrmac simultàniament sense produir-interaccions.
- Els efectes tòxics més freqüents són: Reaccions anafilàctiques greus, arrítmies, depressió miocàrdica i vasodilatació. Efectes indesitjats: infecció, embòlia gasosa (entrada d'aire en el vas sanguini), flebitis (enrogiment de la zona i del trajecte de la vena, dolor a la palpació, calor i edema a punt de punció), extravasació (inflamació de la zona , tibantor, fredor i possible pèrdua de líquid pel punt de punció), irritació de la vena.
Com ja hem esmentat anteriorment la via d'elecció en la unitat de crítics és la CVC. Els objectius que persegueix la inserció d'un CVC són:
- Assegurar un accés venós (amb menor risc d'extracció accidental) pel qual administrar més d'un fàrmac simultàniament sense necessitat de barrejar (CVC de 2, 3 i 4 llums) depenent del pacient i les seves necessitats es triarà l'adequada.
- Monitorar paràmetres hemodinàmics, la PVC la pressió venosa central.
- Administrar fàrmacs fleboirritants o amb concentracions osmòtiques elevades, com ara nutrició parenteral, o perfusions contínues de solucions amb potassi o catecolamines.
Cal tenir en compte que tot i ser una de les vies més utilitzades en elpacient crític no està exempta de complicacions, ja sigui durant la seva inserció o després de la inserció. Les contraindicacions relatives per a la seva inserció són:
- Alteracions sanguínies (pacients antiagregats o amb plaquetopènia). Graus variables de coagulopatia, impossibilitat per tolerar la posició supina o Trendelemburg per part del pacient i oclusió del vas seleccionat per trombosi o estenosi de venes centrals, així com infeccions de la zona d'inserció.
- Complicacions relacionades amb la cateterització venosa central és en general del 15% i comprenen: punció fallida, pneumotòrax, punció arterial, sagnat, arrítmies, embòlia aèria, hemotòrax, punció pericàrdica i taponament, lesió nerviosa o embòlia gasosa.
- Complicacions tardanes post col·locació: trombosi de vas canalitzat, embòlia aèria, formació d'aneurismes, fístules i infecció del catèter.
El pacient crític també rebrà fàrmacs per altres vies administració que són les següents:
Via intratecal, epidural, intraventricular. Via d'administració especial que s'utilitzen amb l'objectiu terapèutic de fer arribar al sistema nerviós central (SNC) fàrmacs que travesses malament la barrera hematoencefàlica o per aconseguir en un lloc determinat de l'SNC o de les arrels espinals una concentració particularment elevada. La tècnica és complicada i el risc d'infeccions és alt. Queda restringida a pacients amb monitoratge de la pressió intracranial amb catèters allotjats en els ventricles cerebrals. L'ús d'aquesta via no és freqüent i, en cas d'utilitzar, s'empren antibiòtics, i ocasionalment, urokinasa a dosis ajustades.
- Epidural. S'administra el fàrmac en l'espai epidural que queda entre el lligament groc i la duramàter.
- Intratecal. S'administra el fàrmac en l'espai subaracnoïdal.
- Intraventricular. Aplicació del fàrmac en algun dels ventricles cerebrals, des d'allà el fàrmac s'escampa seguint la dinàmica del LCR i penetra a l'SNC. S'aconsegueixen concentracions cerebrals més altes que amb la intratecal.
- Intraòssia. Administració ràpida, mitjançant punció intraòssia, s'usa en situacions d'urgència. És l'accés vascular en situacions urgències, quan no es pot canalitzar una via venosa perifèrica o CVC. Aquesta via està contraindicada en cas de cel·lulitis o osteomielitis en el lloc de punció.
Via oral. En els pacients crítics sobretot semicrítics també és una de les vies més utilitzades sobretot en l'administració per SNG, té l'inconvenient que l'absorció varia per l'efecte de molts factors; solubilitat, pH, combinació amb altres fàrmacs, ingesta en dejú o amb aliments. L'absorció es produeix a l'estómac i en la porció proximal de l'intestí prim perquè ofereixen una gran superfície d'absorció. Aquesta via té l'inconvenient que pot produir irritació gàstrica, no pot utilitzar-se en pacients amb vòmits continus, es pot administrar en un pacient sedoanalgesiat per SNG.
Via sublingual. És una via d'absorció ràpida, per la gran vascularització superficial que hi ha en aquesta zona. Existeixen preparats en pastilles i aerosols; s'han de col·locar sota la llengua, on es dissolen, mai ser engolits i tenir precaució de no barrejar-se amb la saliva per evitar la inactivació, com passa en el cas dels nitrits. Avantatges: s'assegura la major potència del medicament, perquè s'absorbeix directament a la sang i no té efecte de primer pas hepàtic.
Via oftàlmica. Els preparats oftàlmics són utilitzats pels seus efectes locals. L'absorció sistèmica pot produir-se a través del conducte nasolacrimal. És un efecte indesitjable i que pot ocórrer amb l'administració de fàrmacs antagonista, B-adrenèrgics, com ara per al tractament del glaucoma. Els efectes locals d'aquests fàrmacs requereixen l'absorció del fàrmac a través de la còrnia, així que cal tenir en compte que, traumatismes o infeccions corneals poden produir una absorció més ràpida.
Via subcutània. També una via molt habitual en els pacients crítics. S'empra amb fàrmacs que no són irritants per als teixits i que el grau d'absorció sigui constant de manera que produeixi un efecte sostingut exemple: insulines, heparines de baix pes molecular .... És important tenir en compte que el grau d'edema del pacient i la quantitat de greix en el teixit subcutani interferirà en la disponibilitat del fàrmac en torrent sanguini.