TEMA 1. ASPECTOS RELACIONADOS CON EL CORONAVIRUS

1. CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA

Los Orthocoronaviridae, comúnmente conocido como coronavirus, es una de las dos subfamilias de la familia Coronaviridae que incluyen genogrupos filogenéticamente similares de virus ARN monocatenario con una nucleocápside helicoidal y puntas en forma de corona en la superficie del virus de donde esta familia de virus adquiere su nombre (1).

Uno de los virus más estudiados en cuanto a su estructura ha sido el virus de la hepatitis murina (VHM) a través de electrotomografía 3D (2).

Transmission electron micrograph of Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Bajo licencia CC. Imagen enhttps://commons.wikimedia.org/wiki/File:MERS_coronavirus.jpg

Hasta la fecha se han registrado treinta y nueve especies de coronavirus. Varias especies son de reciente investigación, ya que no habían sido identificadas previamente en humanos y sobre ellas existe poca información sobre la transmisión, gravedad e impacto clínico.

Existen 4 géneros de coronavirus:

1. Alfacoronavirus: anteriormente conocido como Coronavirus grupo 1 (CoV-1) con 12 subgéneros y 17 especies.
2. Betacoronavirus: anteriormente conocido como Coronavirus grupo 2 (CoV-2) con 5 subgéneros y 11 especies.
3. Deltacoronavirus:  con 4 subgéneros y 7 especies.
4. Gammacoronavirus: con 2 subgéneros y 2 especies

Los géneros Alfacoronavirus y Betacoronavirus tienen a murciélagos como huésped y el género Gammacoronavirus incluye todos los coronavirus aviares identificados.

2. EPIDEMIOLOGÍA Y VIROLOGÍA

Algunos coronavirus solo afectan a los animales, pero otros también pueden afectar a los humanos, originando desde un resfriado común, hasta enfermedades más graves como el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o el síndrome respiratorio de oriente medio. 

En algunos casos puede existir transmisión zoonótica (desde los animales a los seres humanos), como fue el caso del SARS-CoV (Síndrome agudo de distrés respiratorio) que se transmitió de la civeta al ser humano; o del MERS-CoV (Síndrome respiratorio de Oriente Medio) que se transmitió del dromedario al ser humano. 

Los coronavirus conocidos que afectan de manera exclusiva al ser humano suelen dar cuadros respiratorios más o menos leves y la mayoría de los casos no suelen tener trascendencia clínica.

Los coronavirus que afectan al humano por transmisión zoonótica suelen causar problemas de salud epidémicos en brotes de mayor gravedad e impacto social. Este fue el caso del MERS-CoV, que desde abril de 2012 al 16 de mayo de 2015 originó 1.373 casos de MERS con 528 muertos. Todos los casos se habían declarado en la península arábiga, ya fueran personas autóctonas o en viajeros de dicha zona, hasta que en mayo de 2015 se produjo un brote en Corea del Sur. Desde el 4 de julio de 2015 no se presentaron más casos de MERS-CoV, motivo por el que se cerró la alerta internacional relativa a este brote en septiembre de 2015 (3). 

Pero a finales de enero de 2020 se han confirmado un total de 2519 casos por laboratorio de síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) con 866 muertes asociadas (tasa de letalidad: 34,3%) a nivel mundial.

Entre diciembre de 2019 y enero de 2020 se notificaron un total de 17 nuevos casos confirmados por laboratorio de MERS en todo el mundo. Dos de los casos fueron reportados en los Emiratos Árabes Unidos, ambos hombres, con antecedentes de exposición a camellos y sus productos. Los otros 15 casos proceden de Arabia Saudita con cinco muertes asociadas en pacientes de 45 a 85 años con comorbilidades. (WHO MERS-CoV | Epidemic and pandemic diseases)

Por este motivo aún no podemos decir que este brote esté erradicado, aunque todos los casos nuevos han aparecido en la península arábiga.

Para infectar las células huésped, una proteína de la cápside vírica se une a una proteína de receptor de membrana celular. El mecanismo más estudiado ha sido el del MERS-CoV que se une a su receptor, la dipeptidil peptidasa. De esta forma se libera el ARN genómico vírico en el citoplasma del huésped (4).

El genoma del coronavirus tiene una capucha metilada en el extremo 5', y una cola poliadenilada (poly A) en el extremo 3', dándole un gran parecido al ARN mensajero del hospedador. Esto permite que el ARN se adhiera a los ribosomas para su traducción. Los coronavirus tienen también una proteína conocida como replicasa codificada en su genoma, permitiendo que el ARN viral sea traducido con la maquinaria del mismo huésped. Esta replicasa es la primera proteína que es sintetizada.

La replicación del coronavirus comienza con su entrada en la célula. Una vez dentro de ella, la partícula descubierta deposita el ARN en el citoplasma. El ARN genómico del coronavirus tiene un extremo 5′ metilado y un extremo 3′ poliadenilado. Esto permite que el ARN se adhiera a los ribosomas para su traducción.

Los coronavirus también tienen una proteína conocida como replicasa codificada en su genoma de ARN, que permite que el genoma viral de ARN se transcriba en nuevas copias de ARN, usando la maquinaria de la célula huésped. Esta replicasa es la primera proteína que es sintetizada.

El genoma de ARN se replica y se forma una larga poliproteína, donde todas las proteínas están unidas. Los coronavirus tienen una proteína no estructural que es capaz de separar las proteínas de la cadena. Esta es una forma de economía genética para el virus, que le permite codificar el mayor número de genes con un número pequeño de nucleótidos.

Replicación del coronavirus. Imagen bajo licencia CC.https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coronavirus_replication.png

La acción patógena del coronavirus en particular depende del tejido que infecta y el animal infectado. En los seres humanos sólo van a ser capaces de entrar y replicarse en el interior de células epiteliales respiratorias, mientras que en otros animales son capaces de causar otro tipo de manifestaciones, como las gastroenteritis porcinas originadas por el Alfacoronavirus I.

La entrada de los coronavirus al interior de las células epiteliales respiratorias se produce por contacto de la espícula de la cápside viral con sus receptores en la célula diana, permitiendo la entrada de los viriones al citoplasma por un proceso de endocitosis. Las células infectadas presentan un aspecto vacuolado, presentando los cilios dañados y la capacidad de formar sincitios. Esto desencadena la producción de mediadores inflamatorios, incrementando las secreciones y provocando la inflamación de la zona, lo que origina las manifestaciones clínicas (5).

Aún no está claro el origen, pero los estudios filogenéticos revisados hasta la fecha apuntan a que muy probablemente el virus provenga de murciélagos y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (donde aparte de marisco se vendían otros animales vivos).

Aun siendo este nuevo agente aislado similar a otros betacoronavirus detectados en murciélagos, es diferente del SARS-CoV y del MERS-CoV, y conforma un nuevo linaje del subgénero Sarbecovirus dentro del género Betacoronavirus.

Los virus evolucionan de manera continuada a través de cambios en su código genético que pueden estar producidos bien por mutaciones o por la recombinación viral en el proceso de replicación del virus. Un linaje es un grupo de variantes relacionadas genéticamente que proceden de un virus común original (ancestro). Cada variante tiene una serie de mutaciones que la diferencian de las otras del virus del SARS-CoV-2. Un recombinante es un tipo de variante que se origina por la combinación de material genético de dos variantes diferentes. Se han documentado múltiples variantes del SARS-CoV-2 a nivel mundial durante esta pandemia.

Desde el punto de vista epidemiológico se clasifican estas variantes por los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) en los siguientes escalones:

•    Variantes de Bajo Monitoreo (VBM): no representan un riesgo significativo e inminente para la salud pública.
•    Variantes de interés (VOI): marcadores genéticos específicos a los que se ha asociado a cambios en la unión al receptor, una menor neutralización por los anticuerpos generados contra una infección anterior o la vacunación, una menor eficacia de los tratamientos, el posible impacto del diagnóstico, o el aumento pronosticado en la transmisibilidad o gravedad.
•    Variante de preocupación (VOC): evidencia de una mayor transmisibilidad, casos más graves de enfermedad (por ejemplo, mayor cantidad de hospitalizaciones o muertes), reducción significativa en la neutralización por los anticuerpos generados durante una infección anterior o la vacunación, menor efectividad de los tratamientos o las vacunas, o fallas de detección de diagnóstico.
•    Variante de grandes consecuencias (VOHC): clara evidencia de que las medidas de prevención o clínicas han reducido significativamente la efectividad con respecto a las variantes que circularon previamente.

Evidentemente cuando se descubre una variante el nivel de alerta es mayor y según se va conociendo la capacidad de la inmunidad de la población y su gravedad clínica, se va rebajando el nivel.

En EE.UU las fechas de designación para cada una de las variantes han sido:

En el momento actual todas las variables circulantes conocidas son de bajo monitoreo.

Un problema epidemiológico va a ser la apertura de las fronteras de China que por presiones sociales ha huido de su control de objetivo COVID-cero. La apertura de fronteras va a originar movimientos de población en el interior de China (con posible aparición de nuevas variantes) y llegada a otros países de parientes que hayan podido originarse en China y que con el cierre se sus fronteras no son conocidas en el resto del mundo.

En las próximas semanas veremos si aparecen nuevas variantes y cuál va a ser su impacto epidemiológico.

3. HUÉSPEDES

La mayoría de los coronavirus afectan a animales, destacando (6):

•         Virus de la bronquitis infecciosa (IBV): que origina bronquitis infecciosa en aves. 
•         Coronavirus porcino: gastroenteritis transmisible por coronavirus en cerdos (TGEV). 
•         Coronavirus bovino (BCV): causa de enteritis grave en terneros jóvenes. 
•         Coronavirus felino (FCoV): provoca desde enteritis leve en gatos hasta graves peritonitis infecciosa en cualquier felino. 
•         Coronavirus canino (CoVC): causa cuadros respiratorios y digestivos en perros de importancia variable. 
•         Coronavirus turco (TCV): provoca enteritis en pavos. 
•         Coronavirus entérico de Ferret: provoca enteritis catarral epizoótica en hurones.

Otros animales donde se han descrito afectaciones respiratorias y digestivas por coronavirus son: murciélagos, garzas, ratas e incluso belugas (7).

Hay siete cepas registradas de coronavirus humanos (HCoV) hasta la fecha:
Coronavirus humano 229E (HCoV-229E). 

1. Coronavirus humano OC43 (HCoV-OC43). 
2. SARS Co-V. 
3. Coronavirus humano NL63 (HCoV-NL63, New Haven coronavirus). 
4. Coronavirus humano HKU1. 
5. Síndrome respiratorio por coronavirus de Oriente Medio (MERS-CoV), anteriormente conocido como coronavirus Novel 2012 y HCoV-CEM. 

Wuhan coronavirus (2019-nCoV), también conocido como nuevo coronavirus 2019/2020 (neumonía Wuhan).