TEMA 4. CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO DE LA COVID-19 POR CORONAVIRUS

1. CUADRO CLÍNICO

Según información proporcionada por el CDC de China a día 28-01-2020, las edades de los casos confirmados oscilaban entre 9 meses y 96 años. Según información proporcionada por la OMS a fecha 27-01-2020, los casos detectados en países diferentes a China tenían una edad mediana de 45 años, con un rango entre 2 y 74 años, siendo el 71% de los casos hombres. En el inicio del brote no se describieron casos en población infantil. Posteriormente, se ha descrito afectación en niños con una clínica leve o incluso ausencia de síntomas que se han relacionado con una dinámica de transmisión intrafamiliar (14,15). El cuadro clínico varía desde un cuadro leve y de vías respiratorias altas con uno o más de los siguientes síntomas: disnea, tos o dolor de garganta y/o fiebre; hasta un cuadro de neumonía grave con sepsis.

Los casos de COVID-19 pueden presentar cuadros asintomáticos, leves, moderados o graves, incluyendo: neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), sepsis y shock séptico. La identificación temprana de aquellos con manifestaciones graves permite tratamientos de apoyo optimizados inmediatos y un ingreso (o derivación) seguro y rápido a la unidad de cuidados intensivos de acuerdo con los protocolos regionales o nacionales. El reconocimiento de gravedad en presencia de neumonía se realizará de forma inmediata en la valoración inicial si hay presencia de insuficiencia respiratoria (SaO₂ <90% respirando aire ambiente) o frecuencia respiratoria ≥ 30 RPM.

Una valoración más completa de la gravedad en las neumonías se realizará mediante escalas como la CURB-65. Estas escalas son útiles en la decisión inicial de hospitalización como apoyo al juicio clínico. La Escala de gravedad CURB-65 es el acrónimo de:

• C: confusión aguda
• U: Urea > 19mg/dL
• R: Frecuencia respiratoria ≥30 RPM
• B: Presión sistólica ≤9 0 mmHg o diastólica ≤60 mmHg
• 65: edad ≥ 65.

Cada ítem puntúa 1. Se recomienda el ingreso hospitalario si la puntuación total es ≥1. En el ámbito extrahospitalario se emplea CRB-65. 

Los datos sobre gravedad de los casos confirmados han ido variando a lo largo del tiempo, lo cual es frecuente durante los brotes de enfermedades emergentes, en los que inicialmente se detectan los casos más graves y a medida que evoluciona se identifican casos más leves. En China, la proporción de casos graves entre el total de casos confirmados ha oscilado desde un 35% (alcanzado el 27 de enero) hasta un 15% (el 4 de febrero). En la serie hospitalaria de Wuhan con los primeros 99 pacientes ingresados, 31% precisaron cuidados intensivos (16). Por el momento la evidencia es limitada por lo que los datos deben interpretarse con precaución debido a la actualización constante de los mismos.

La escala SOFA (Sepsis related Organ Failure Assessment) se utiliza en Neumonía grave y/o sepsis fundamentalmente en la UCI para cuantificar el fallo de órganos y para seguimiento evolutivo. 

En los últimos brotes y con la nueva variable ómicron, los casos han sido más leves. La clínica es de cuadro respiratorio de vías altas y los casos de neumonías bilaterales severos se han restringido sobre todo a personas inmunodeprimidas, personas no vacunadas o con pautas incompletas de vacunación o personas ancianas y con pluripatología severa de base.

En la última oleada han sido excepcionales, aunque no nulos, los ingresos en UCI o mortalidad de pacientes jóvenes y sanos.

2. DIAGNÓSTICO

La sospecha clínica se realiza en función de la definición de “caso”. Esta definición ha tenido numerosos cambios a lo largo de la evolución de la pandemia. En unas ocasiones adecuándose a las nuevas definiciones científicas, pero en otros casos por otros motivos que a veces los profesionales sanitarios no éramos capaces de entender.

De cualquier forma, un caso es:

• Persona con un cuadro clínico compatible con infección respiratoria de vía alta o baja en un contexto epidemiológico favorable.
• Persona sin síntomas, pero con un contacto estrecho con un caso diagnosticado. 

Se define como contacto estrecho:

• Cualquier persona que haya proporcionado cuidados a un caso probable o confirmado mientras el caso presentaba síntomas: trabajadores sanitarios que no han utilizado las medidas de protección adecuadas, miembros familiares o personas que tengan otro tipo de contacto físico similar.
• Cualquier persona que haya estado en el mismo lugar que un caso probable o confirmado mientras el caso presentaba síntomas, a una distancia menor de 2 metros (ej. convivientes, visitas).
• Se considera contacto estrecho en un avión, a los pasajeros situados en un radio de dos asientos alrededor de un caso probable o confirmado mientras el caso presentaba síntomas y a la tripulación que haya tenido contacto con dichos casos.

El diagnóstico definitivo se realiza por determinación de PCR a partir de exudados de tracto respiratorio superior (nasofaríngeo u orofaríngeo) o inferior (lavado broncoalveolar, esputo y/o aspirado endotrqueal) o por una prueba rápida de determinación de antígenos a partir de exudado nasofaríngeo.

Se necesita una primera PCR de screening y una segunda de confirmación en un segundo laboratorio. Ambas muestras deben conservarse y transportarse a 4ºC. Las muestras clínicas deben ser tratadas como potencialmente infecciosas y se consideran de categoría B: transportadas en triple embalaje por los procedimientos habituales. 

Los casos se clasificarán del siguiente modo: 

• Caso en investigación: cuando cumpla sospecha clínica. 
• Caso confirmado por laboratorio: caso que cumple criterio de laboratorio. 
• Caso probable: caso en investigación cuyos resultados de laboratorio para SARS-CoV-2 no son concluyentes o solo son positivos para una de las pruebas del criterio de laboratorio.
• Caso descartado: caso en investigación cuyas PCRs del criterio de laboratorio son negativas. 

2.1. TEST DIAGNÓSTICOS DE LA COVID-19 E INMUNIDAD ADQUIRIDA FRENTE AL VIRUS

En este capítulo vamos a intentar recopilar la información conocida hasta el momento sobre test y pruebas diagnósticas para determinar la infección y el tipo de inmunidad adquirida frente a este virus.

Cuando el virus penetra en el huésped, éste genera una serie de moléculas de defensa (anticuerpos) que son específios a moléculas del virus (antígenos). La unión antígeno-anticuerpo desencadena la reacción de defensa del organismo frente a la infección. 

Test diagnósticos

Actualmente podemos detectar mediante una serie de pruebas tanto el material genético del virus, los antígenos de superficie (partículas de cápsula viral) como los anticuerpos (reacción de defensa).

1. PCR: Los test de detección de partículas virales o virus completos detectan secuencias de ARN viral. La técnica de detección es la reacción en cadena de polimerasa (PCR). Se realizan a través de obtención de una muestra mucosa en faringe (rinofaringe u orofaringe) que se obtiene mediante un hisopo. La técnica amplifica la muestra obtenida a través de la reacción en cadena de la polimerasa pudiéndose detectar la presencia o no de partículas virales (infección). Es una prueba lenta y requiere un proceso complejo y costoso en un laboratorio. Aunque depende de la técnica de obtención de la muestra, tanto su sensibilidad como especificidad son de las más altas.
2. Test de antígenos: Detectan partículas de superficie viral (antígenos). Son test rápidos que se realizan a través de kits prediseñados con reactivos que detectan estas proteínas. Este procedimiento no requiere personal ni material especializado, por lo que es más rápido y se puede hacer masivamente.Su sensibilidad y especificidad son muy variables dependiendo de la empresa que ha desarrollado los reactivos.
3. Test de anticuerpos: No detectan proteínas virales, sino la respuesta del organismo a la infección (anticuerpos). Se realizan en sangre (plasma) y este procedimiento puede ser cuantitativo necesitando un laboratorio, tiempo y material y personal especializado o cualitativo (determina presencia o no de cada uno de ellos) con un procedimiento que no requiere personal ni material especializado, por lo que es más rápido y se puede hacer masivamente.La sensibilidad y especificidad de estos últimos son muy variables dependiendo de la empresa que ha desarrollado los reactivos. Los anticuerpos pueden ser de dos tipos:

• IgM: Respuesta inmune primaria. Es la primera que se desencadena y representa la respuesta inicial de nuestro sistema de defensa. Tienen una vida limitada.
• IgG: Respuesta inmune secundaria. Se generan en una “segunda oleada” y permanecen durante más tiempo en el organismo. Respecto al SARS-CoV-2 no sabemos aún cuánto tiempo van a estar en plasma ni siquiera si van a tener una función protectora.

Dependiendo de los resultados de ambos test podemos establecer las siguientes posibilidades con su interpretación.

Preguntas frecuentes

¿Es necesario testar masivamente a toda la población?

Dependiendo del tipo de test. Hacer determinaciones masivas de antígenos a través de PCR es inviable por el precio y requisitos técnicos y además ofrece una imagen puntual del proceso en la comunidad ya que alguien que en un momento es negativo (no está infectado) no se asegura que en un futuro lo esté. Está indicado en personas que tengan síntomas o un cuadro compatible clínico ya que por un lado va a ser diagnóstico y por otro lado nos permite establecer medidas de aislamiento y confinamiento ya que son personas con capacidad de transmitir la infección. Hacer determinaciones de anticuerpos nos permiten conocer qué cantidad de población ha desarrollado inmunidad frente al virus y establecer el impacto comunitario y la existencia o no de inmunidad suficiente en la población para establecer políticas sanitarias frente a un nuevo brote.

Últimamente se están haciendo despistajes masivos en poblaciones con escasa prevalencia de la infección. En estos casos la eficiencia de las pruebas es menor y puede llegar un momento que sea muy poco eficiente y se convierta más en un gesto por parte de las autoridades que en un avance sanitario frente a la pandemia. Además, los test rápidos de determinación de antígenos tienen valores predictivos más altos en el caso que se realicen a pacientes con síntomas (son poco fiables para detectar portadores asintomáticos). Por ello el uso de estos kits de antígenos se recomienda fundamentalmente en:

• Pacientes individuales con síntomas.
• Cribados en poblaciones de alta prevalencia. 

¿Qué son los falsos negativos?

Una prueba da una serie de resultados que no siempre reflejan la realidad. Un falso negativo es una prueba cuyo resultado es negativo pero el individuo tiene la enfermedad (respecto al PCR) o la ha pasado (respecto a los anticuerpos). En el caso de la PCR dependerá de la calidad de extracción de la muestra y en el caso de los test de anticuerpos de la sensibilidad y especificidad de los kits de detección.

¿Puedo volver a enfermar si tengo IgG positiva?

La inmunidad respecto al SARS-CoV-2 es otro de los aspectos que se tienen que estudiar más. Por ejemplo, respecto al VIH tener anticuerpos positivos solamente indica que hemos estado en contacto con el virus, pero no hemos desarrollado una inmunidad eficaz. Otros virus (varicela) conviven de manera perpetua con el huésped y ante ciertas condiciones se pueden reactivar sin que desarrollemos una inmunidad completa frente a ellos. Por eso tener anticuerpo no asegura una protección total y eficaz. Si el SARS-CoV-2 se comporta como Se podrían dar varios casos e incluso todos ellos:

1. Crear una inmunidad total: Ciudadanos con IgG positiva que no vuelvan a tener síntomas relacionados con la COVID-19. Desconocemos durante cuánto tiempo pueden estar protegidos.
2. Inmunidad parcial: Ciudadanos con IgG positiva que vuelvan a tener síntomas menores relacionados con la COVID-19.

Estos “rebrotes” pueden estar causados por reinfecciones (entrada de virus procedentes de otros huéspedes) o reactivaciones (virus acantonados en el propio organismo del huésped que ante ciertas circunstancias se reactiven).

2.2. CRITERIOS CLÍNICOS DE DIAGNÓSTICO COVID 19; CRIBADO INICIAL Y VALORACIÓN EXTRAHOSPITALARIA

La mayoría de los pacientes atendidos en un nivel extrahospitalario son casos más leves y no vamos a disponer de pruebas complementarias que nos confirmen o aproximen al diagnóstico. Por este motivo vamos a tener que hacer una buena anamnesis y exploración física para hacer un diagnóstico de sospecha y determinar la gravedad o severidad del proceso por si estuviera indicada una derivación hospitalaria. 

CRITERIOS CLÍNICOS DEL DIAGNÓSTICO COVID-19

Los criterios clínicos de diagnóstico son: fiebre, tos, mialgias y disnea.

1. Tos: suele ser una tos seca, no productiva, irritativa. Es una tos inespecífica que en este tiempo invernal puede ser debida a cualquier proceso infeccioso de vía alta o en una semana a un proceso alérgico. Posiblemente por su inespecificidad no es un síntoma guía.
2. Fiebre: No hay un criterio homogéneo. Según diferentes estudios descriptivos realizados en China se han recogido muestras positivas en pacientes con temperaturas entre 37,3ºC y 37,5ºC (sin determinarse la localización de la toma de temperatura) (1,2,3). La OMS propone temperaturas a partir de 38ºC. Tampoco se trata de un síntoma/signo clave.
3. Disnea: No es necesaria para su diagnóstico, aunque la presencia de disnea es muy frecuente en casos de sospecha de infección por COVID-19.

Puede asociar astenia, mialgias, rash cutáneo e incluso clínica digestiva. La anosmia y disgeusia pueden ser otros síntomas iniciales.

EXPLORACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO COVID-19

En la exploración hemos de atender a 4 variables fundamentales:

1. Estado general: nivel de conciencia, piel, temperatura corporal.
2. Frecuencia cardiaca y respiratoria.
3. Saturación de oxígeno.
4. Auscultación cardiopulmonar (ACP).

CRITERIOS DE GRAVEDAD DEL COVID-19

A partir de ello podemos establecer una clasificación de gravedad en 3 niveles:

1. LEVE: Buen estado general con FR < 20 rpm., sat O2 > 95%, ACP: normal.
2. MODERADO: Buen (o regular) estado general con FR 20-30 rpm, satO2: 90-95 % y ACP: con disminución del murmullo vesicular, crepitantes aislados o sibilancias.
3. GRAVE: Mal estado general con FR > 30 rpm, sat O2 < 90%, ACP: hipoventilación o crepitantes bilaterales. 

Es importante valorar una serie de factores de riesgo:

1. Edad: mayor de 60 años.
2. Enfermedad crónica: EPOC, diabetes, cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, enfermedad renal crónica, insuficiencia hepática. HTA
3. Estado de inmunosupresión.
4. Antecedente de neoplasia hace menos de 5 años.

Con todas estas variables podemos establecer las siguientes actitudes:

1. LEVE SIN FACTORES DE RIESGO: Aislamiento domiciliario con seguimiento telefónico a las 24 horas. Sería recomendable la medición de la temperatura corporal en domicilio.
2. LEVE CON FACTORES DE RIESGO: Aislamiento domiciliario con seguimiento telefónico a las 24 horas y revisión en consulta para volver a realizar una exploración física en 48 h. Sería recomendable la medición de la temperatura corporal en domicilio.
3. MODERADO Y GRAVE: Traslado a hospital.

En caso de precisar broncodilatación se aconseja salbutamol y/o terbutalina.

En un 17,9% de enfermos con enfermedad no grave (2) la radiografía de tórax es normal por lo que su solicitud desde el cribado extrahospitalario carece de sentido.

La base fundamental del seguimiento en pacientes con aislamiento domiciliario es el seguimiento telefónico. A continuación, os ofrecemos un ejemplo de manejo del paciente que acude al centro de salud con patología respiratoria seguido en la Comunidad de Madrid.

El paciente que ha sido remitido a su domicilio ha de tener un seguimiento telefónico. Si tiene factores de riesgo a las 24 horas y si carece de los mismos a las 48 horas para ver si existen complicaciones que nos obliguen a cambiar el manejo o procedimiento.

Existe un protocolo de seguimiento telefónico. Como guía os ofrecemos el seguido en la Comunidad de Madrid.

Si alguna de las respuestas es afirmativa ha de ser reevaluado por el médico de familia (en el domicilio o en el centro de salud) para ver si tiene criterios de derivación hospitalaria. 

En el caso de derivación hospitalaria, un detalle importante es, decir al paciente que si va al hospital de manera más o menos programada que acuda con su medicación habitual para unas semanas debido a la dificultad de obtención de algunos medicamentos en farmacia hospitalaria y saturación de este servicio. 

2.3. ACTITUD CLÍNICA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS POR COVID-19. VALORACIÓN INICIAL Y SEGUIMIENTO

Ante la sospecha de infección por COVID-19 son necesarias las siguientes pruebas complementarias:

1. Analítica de sangre:

1. Hemograma y PCR: (repetir HG en pacientes estables cada 48 horas)

• Una linfopenia y/o trombopenia mantenida ofrece peor pronóstico.
• PCR elevada (peor pronóstico).

1. Bioquímica: Son datos de mal pronóstico la elevación del: Dímero D. CPK, LDH y transaminasas.
2. Orina: Antígeno neumococo y Legionella (tratamiento posibles confecciones o sobreinfecciones)
3. Serologías: Solicitar serología VIH, PCR COVID. 

2. Radiología de tórax. Distintos patrones: vidrio deslustrado, consolidación parcheada o patrón intersticial bilateral. En muy pocos casos aparecen masas, cavilaciones o derrame pleural (menos 5 %). 

3. ECG basal al ingreso y repetir cada 72 horas. Hay que tener en cuenta que numerosos tratamientos que se pueden estar llevando a cabo alargan el QT (sobre todo azitromicina y lopinavir/ritonavir). Cuidado con otros tratamientos concomitantes que tiene el paciente y que pueden alargar el QT. (procinamida, amiodarona, flecainida, haloperidol, escitalopram…). 

4. Constantes cada 8 horas en paciente estabilizado:

1. Nivel de conciencia.
2. Frecuencia cardiaca y respiratoria (FC>100 lpm y FR >24 rpm son datos de mala evolución).
3. Temperatura.
4. Tensión arterial. Mala evolución con sistólicas menores de 90 mmHg.
5. Saturación O2 que ha de mantenerse por encima de 90% sin oxígeno 

2.4. MANEJO DEL PACIENTE CON COMPROMISO RESPIRATORIO EN DOMICILIO POR COVID-19.

Los profesionales de atención primaria, como profesionales sanitarios más imbricados en la comunidad, están siendo primera línea en el manejo domiciliario de pacientes con COVID-19.

En zonas de alta incidencia se están ocupando muchos de los mecanismos de soporte vital por lo que se está priorizando el acceso a estos soportes.

Es necesario disponer de recomendaciones que ayuden a priorizar la asistencia, pues es una obligación ética establecer criterios de justicia distributiva que respondan a criterios clínicos y científicos y que garanticen una práctica clínica de la máxima calidad, disminuyan la incertidumbre en la toma de decisiones de los profesionales y les apoye en la toma de decisiones en base a criterios clínicos y éticos.

Se plantea la siguiente estrategia obtenida de las “Recomendaciones para el manejo del paciente con COVID-19 y signos de compromiso respiratorio en atención primaria” elaboradas por la Gerencia Asistencial de Atención Primaria del Servicio Madrileño de Salud. 

Ante un paciente que cumple criterios de caso posible de infección por COVID-19 y que presenta signos de compromiso respiratorio (cianosis, uso de musculatura accesoria), con la consecuente desaturación de O2, se valorará su permanencia en domicilio, con el adecuado tratamiento y cuidado, si además cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Paciente de 80 años o más con enfermedad de órgano avanzada o terminal y escala clínica de fragilidad (CFS) mayor o igual a 5.
2. Paciente con CFS entre 8 y 9.
3. Paciente con demencia moderada o grave.
4. Paciente con cáncer terminal.
5. Paciente con cualquier enfermedad con expectativa de vida inferior a 1 año.

Todos estos pacientes no son susceptibles de traslado hospitalario y su manejo ha de ser prioritariamente en domicilio 

Si el paciente es susceptible de traslado se pondrá oxigenoterapia, se administrará 3-5 mg sc. de cloruro órfico en caso de compromiso respiratorio extremos y se movilizará recurso urgente para el traslado. se mantendrá acompañamiento domiciliario hasta la llegada del recurso. 

Si el paciente no es susceptible de traslado se debe realizar tratamiento sintomático para el alivio del compromiso respiratorio favoreciendo el confort. 

1. Colocar al paciente una palomilla subcutánea y administrar 5 mg de cloruro mórfico.
2. Si a los 15 minutos de la administración de cloruro mórfico no cede la disnea, cargar una jeringa con 5 mg de cloruro mórfico y otra con 7,5 mg de midazolam (cada ampolla de 3 ml contiene 15 mg de midazolam) y administrarlas vía subcutánea. La administración de midazolam precisará la colocación de otra palomilla.
3. Para evitar estertores, asociar 1 ampolla de butilescopolamina por vía subcutánea. Se puede utilizar la palomilla empleada para el cloruro mórfico.
4. Contemplar el control del resto de síntomas que, de administrarse, se hará por la palomilla subcutánea del midazolam:

• Si fiebre: 1⁄2 ampolla de dexketoprofeno por vía subcutánea (cada ampolla contiene 50 mg en 2 ml).
• Si agitación o vómitos: 1⁄2 ampolla de haloperidol vía subcutánea (cada ampolla contiene 5 mg de haloperidol en 1 ml).

1. Desprescribir toda aquella medicación que no sea necesaria.
2. Se reevaluará la situación del paciente en las siguientes horas. 

1. Carter JB, Saunders VA. Virology: principles and applications. 2nd ed. Chichester, West Sussex: John Wiley & Sons; 2013.
2. Barcena M, Oostergetel GT, Bartelink W, Faas FGA, Verkleij A, Rottier PJM, et al. Cryo-electron tomography of mouse hepatitis virus: Insights into the structure of the coronavirion. Proceedings of the National Academy of Sciences. 13 de enero de 2009;106(2):582-7.
3.  Garcia Costa J, Sanchez Seco MP, Vazquez A, Franco L, Negredo A. Los virus emergentes: un problema en Europa. Virología. 2015;18(3):57-59.
4. Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratory syndrome. The Lancet. septiembre de 2015;386(9997):995-1007.
5. Castillo Martín, C. Infecciones emergentes causadas por coronavirus. Los virus SARS-CoV y MERS-CoV. 2016. Trabajo Fin de Grado. Departamento de Microbiología y Parasitología Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla. Accesible en https://idus.us.es/bitstream/handle/11441/65125/CASTILLO%20MARTIN%2c%20CRISTINA.pdf?sequence=1&isAllowed=y
6. Woo, P. C., Lau, S. K., Huang, Y., & Yuen, K. Y.  Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping. Experimental Biology and Medicine, 2009; 234(10), 1117-1127.
7. Mihindukulasuriya, Kathie A., et al. Identification of a novel coronavirus from a beluga whale by using a panviral microarray. Journal of virology 82.10 (2008): 5084-5088.
8. Villamil Jiménez, L. C. (2013). Epidemias y pandemias: una realidad para el siglo XXI. Un mundo y una salud. Revista Lasallista de Investigación, 10(1), 7-8.
9. Esparza, J. (2016). Epidemias y pandemias virales emergentes: ¿Cuál será la próxima? Investigación Clínica, 57(3), 231-235.
10. Uribe, N. (2015). Algunas pandemias en la humanidad. Una mirada a sus determinantes. Revista CES Salud Pública, 6(1), 89-93.
11. Dabanch, J. (2003). Zoonosis. Revista chilena de infectología, 20, 47-51.
12. Vega Aragón, R. L. (2009). Zoonosis emergentes y reemergentes y principios básicos de control de zoonosis. Revista de Medicina Veterinaria, 1(17), 85-97.
13. Zoonosis - Wikipedia, la enciclopedia libre [Internet]. [citado 4 de marzo de 2020]. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Zoonosis
14. Chan JF-W, yuan S, Kok K-H, To KK-W, Chu H, Yang J, etal. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet Lond Engl. 24 de enero de 2020;
15. Cai JH, Wang XS, Ge YL, Xia AM, Chang HL, Tian H, etal. [First case of 2019 novel coronavirus infection in children in Shanghai]. Zhonghua Er Ke Za Zhi Chin J Pediatr. 4 de febrero de 2020;58(0): E002.
16. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, etal. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Lond Engl. 30 de enero de 2020.
17. World health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected [Internet]. 2020 ene. Disponible en: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected.
18. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: Systematic Review of Treatment Effects. PLOSMed [Internet]. 12 de septiembre de 2006 [citado 6 de febrero de 2020];3(9): e343. Disponible en: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0030343 
19. Corticosteroids as Adjunctive Therapy in the Treatment of Influenza: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. -PubMed -NCBI [Internet]. [citado 6 de febrero de 2020]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31743228 
20. Delaney JW, Pinto R, Long J, Lamontagne F, Adhikari NK, Kumar A, etal. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09)-related critical illness. Crit Care Lond Engl. 30 de marzo de 2016; 20:75.
21. World health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected [Internet]. 2020 ene. Disponible en: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
22. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, Wong MML, Chan KH, Chan KS, etal. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. marzo de 2004;59(3):252-6. 
23. Sun P, Qie S, Liu Z, Ren J, Li K, Xi J. Clinical characteristics of 50466 hospitalized patients with 2019-nCoV infection. J Med Virol [Internet]. 2020; 1–9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32108351
24. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med [Internet]. 2020;1–13. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32109013
25. Zhang J, Zhou L, Yang Y, Peng W, Wang W, Chen X. Therapeutic and triage strategies for 2019 novel coronavirus disease in fever clinics. Lancet Respir Med [Internet]. 2020 Mar;8(3): e11–2. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32061335
26. Documento técnico “Manejo de la mujer embarazada y el recién nacido con COVID-19”. Ministerio de Sanidad. Versión de 12 de marzo de 2020
27. Recomendaciones para la prevención de la infección y el control de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la paciente obstétrica. SEGO. 2020.
28. Lactancia materna ante la pandemia de Coronavirus COVID-19. Información para los profesionales que atienden familias con niños y niñas pequeños. IHAN España. Versión 14 de marzo de 2020
29. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected Interim guidance. OMS.  13 March 2020
30. Recomendaciones para el manejo del recién nacido en relación con la infección por SARS-CoV-2. Versión 4.1. Sociedad Española de Neonatología. Fecha 16/03/2020
31. Coronavirus (COVID-19) Infection in Pregnancy. Information for healthcare professionals. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Version 1: Published Monday 9 March, 2020
32. Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: A retrospective review of medical records. Lancet 2020 [Internet] Disponible en:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620303603DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30360-3Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr 2020; 9:51-60 [Internet].
33. Disponible en: http://tp.amegroups.com/article/view/35919/28274
34. Rasmussen SA, Smulian JC, Lednicky JA, Wen TS, Jamieson DJ. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: What obstetricians need to know. Am J Obstet Gynecol 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.02.017
35. WangL, Shi Y, Xiao T, et al. Chinese expert consensus on the perinatal and neonatal management for the prevention and control of the 2019 novel coronavirus infection (first edition). Ann Transl Med 2020;8(3):47-55.
36. CDC. «Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)». Centers for Disease Control and Prevention, 11 de febrero de 2020, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/infection-control/control-recommendations.html
37. Procedimiento de actuación frentes a casos de infección por el nuevo coronavirus (SARS- CoV-2). Ministerio de Sanidad. Actualizado a 15 de marzo de 2020. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov- China/documentos/Procedimiento_COVID_19.pdf (Acceso 17 de marzo de 2020)
38. Fredes, Sebastián, et al. utilización de filtros bacterianos/virales durante ventilación mecánica invasiva. Use of bacterial/viral filters during invasive mechanical ventilation. Revista argentina de terapia intensiva, 2013, vol. 30, n1.
39. Ley 31/1995, de 8 de noviembre, de Prevención de Riesgos Laborales.
40. Real Decreto 773/1997 de 30 de mayo, sobre disposiciones mínimas de seguridad relativas a la utilización por los trabajadores de equipos de protección individual.
41. ECDC. Infection prevention and control for the care of patients with 2019-nCoV in healthcare settings. February 2020. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/nove-coronavirus-infection-prevention-control-patients-healthcare-settings.pdf
42. Nuevo coronavirus (COVID-19) - Enfermedades, vacunas y vigilancia epidemiológica - Gobierno Vasco - Euskadi.eus. http://www.euskadi.eus/nuevo-coronavirus-covid-19/. Accedido 18 de marzo de 2020.
43. Ti, Lian Kah, et al. «What We Do When a COVID-19 Patient Needs an Operation: Operating Room Preparation and Guidance». Canadian Journal of Anesthesia/Journal Canadien d’anesthésie, marzo de 2020. Springer Link, doi:10.1007/s12630-020-01617-4. Accesible en: https://www.apsf.org/news-updates/perioperative-considerations-for-the-2019-novel-coronavirus-covid-19/ . Accedido el 16 de marzo de 2020
44. Vasco, Eusko Jaurlaritza-Gobierno. DECRETO 76/2002, de 26 de marzo, por el que se regulan las condiciones para la gestión de los residuos sanitarios en la Comunidad Autónoma del País Vasco. 27 de julio de 2012. Disponible: https://www.legegunea.euskadi.eus//eli/espv/d/2002/03/26/76/dof/spa/html/x59-contfich/es/
45. BOE.es - Documento consolidado BOE-A-2011-13046. Disponible en: https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2011-13046. Accedido 17 de marzo de 2020.
46. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033217v1.full.pdf
47. https://www.journalofhospitalinfection.com/article/S0195-6701(20)30046-3/fulltext.
48. González-Castro, A., et al. «Impacto de un nuevo modelo de Medicina Intensiva sobre la asistencia en un servicio de Medicina Intensiva». Medicina Intensiva, vol. 37, n. 1, enero de 2013, pp. 27-32. DOI.org (Crossref), doi: 10.1016/j.medin.2012.06.003.
49. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected (version1.2) Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-no
50. William I. Wei W.I.; H. Tuen H.H, Ng R.W.M.; Lai Kun Lam. Safe Tracheostomy for Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome. Laryngoscope, 113:1777–1779, 2003.
51. Recomendaciones para el manejo de la vía aérea en pacientes infectados por el coronavirus. Sitio web. Disponible en: https://www.sedar.es/index.php/coronavirus
52. Recomendaciones de la sociedad española de otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello para la realización de traqueotomías en relación a pacientes infectados por coronavirus covid-19. Sitio Web. Disponible en: https://seorl.net/wp-content/uploads/2020/03/Traqueo-COVID19.pdf.pdf.pdf
53. Cagnie B, Cools A, De Loose V, Cambier D, Danneels L. Differences in isometric neck muscle strength between healthy controls and women with chronic neck pain: the use of a reliable measurement. Arch Phys Med Rehabil. 2007; 88:1441-5
54. Ylinen J. Physical exercises and functional rehabilitation for the management of chronic neck pain. Eura Medicophys. 2007; 43: 119-32
55. Chiu T, Lam Tai-Hing, Hedley AJ. Randomized Controlled Trial on the Efficacy of exercise for patients with chronic neck pain. Spine. 2005;30;1: E1-E7
56. Hides JA, Richardson CA, Jull GA. Multifidus muscle recovery is not automatic following resolution of acute first‐episode low back pain. Spine. 1996; 21:2763–9. 10.1097/00007632‐199612010‐00011
57. ¡Vera-Garcia, F.J.; ¡Barbado, D.; ¡Flores-Parodi, B.; Alonso-Roque, J.I. y Elvira, J.L.L. (2013). Activación de los músculos del tronco en ejercicios de estabilización raquídea. Revista Internacional de Medicina y Ciencias de la Actividad Física y el Deporte, 4.
58. Panjabi, M. (1992). The Stabilizing System of the Spine. Part I. Function, Dysfunction, Adaptation, and Enhancement. Journal of Spinal Disorders & Techniques, 5(4), 383-389.
59. Entrenamiento de la extensión lumbar en pacientes con dolor crónico lumbar. MRI (Willernik et al 2013) (Danneels et al 2001)
60. Richardson C, Hodges P, Hides J. Therapeutic exercise for lumbopelvic stabilization: a motor control approach for the treatment and prevention of low back pain. 2nd ed. London: Churchill Livingstone; 2004.
61. Viel. E.y Esnault. M. Lumbalgias y cervicalgias de la posición sentada. Editorial Masson 2000.
62. Takahashi I, Kikuchi SI, Sato K, Sato N. Mechanical load of the lumbar spine during forward bending motion of the trunk-A biomechanical stdy. Spine 2006; 31:18-23.
63. Rodríguez García, P.L. La postura corporal: Intervención en Educación Física. En Casimiro, A., Delgado, M. y Águila, C. Actividad Física, educación y salud. Editorial Universidad de Almería. 2005b.
64. Alter, M.J. Los estiramientos. Bases científicas y desarrollo de ejercicios. Barcelona: Paidotribo, 1990.
65. Sharpe, G.; Liemohn, W.; Snodgrass, L. Exercise prescription and the low back-kinesiological factors. JOPERD, 1988; Nov-Dic: 74-77
66. Rodríguez, P. L.; Moreno, J. A. Justificación de la continuidad en el trabajo de estiramiento muscular para la consecución de mejoras en los índices de movilidad articular. Apunts de Educación Física y Deportes, 1997a; 48: 54- 61.
67. Ministerio de Sanidad. Gobierno de España. Documento técnico:  Manejo en Atención Primaria del COVID-19 (versión 17 de marzo 2020). Accesible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Manejo_primaria.pdf
68. Ministerio de Sanidad. Gobierno de España. Documento técnico: Manejo pediátrico en atención primaria del COVID-19. Versión del 23 de marzo de 2020. Accesible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Manejo_pediatria_ap.pdf
69. Criterios de atención clínica y de derivación hospitalaria de pacientes diagnosticados como casos probables de infección por SARS-CoV-2. Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC). Marzo 2020. Accesible en https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2020/03/Criterios-SARS-COV-2-20200320.pdf
70. Procedimiento de atención al paciente con sospecha de infección por COVID-19, en el centro de salud. Versión 02–18/03/2020. Madrid: Gerencia Asistencial de AP.  Consejería de Sanidad de Madrid; 2020.
71. Ministerio de Sanidad. Gobierno de España. Documento técnico Prevención y control de la infección en el manejo de pacientes con COVID-19. Accesible en:https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Documento_Control_Infeccion.pdf
72. Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL). Recomendaciones para familiares para la despedida y el duelo ante la presencia del covid-19. Accesible en:  http://www.secpal.com//Documentos/Blog/covid19%20duelo%20y%20despedia%20familiares%20documento%20final%20V2.pdf
73. Sociedad Española de Cuidados Paliativos (SECPAL). Sugerencias para promover la resiliencia de un equipo sanitario que se enfrenta a situaciones de alto impacto emocional de forma continuada. Accesible en: http://www.secpal.com//Documentos/Blog/PROMOVER%20LA%20RESILIENCIA%20DE%20UN%20EQUIPO%20SANITARIO.%20Covid%2019.%20SECPAL.pdf
74. Informe de la Comisión Central de Deontología en relación con la priorización de las decisiones sobre los enfermos en estado crítico en una catástrofe sanitaria. Organización Médica Colegial (OMC), Accesible en: https://www.cgcom.es/sites/default/files//u183/coronavirusn.p._comision_central_de_deontologia_en_relacion_a_la_priorizacion_de_las_decisiones_sobre_los_enfermos_23_03_20.pdf
75. Comunicado del CGCOM sobre las Certificaciones de Defunción en general y en los casos con Covid-19. Organización Médica Colegial (OMC), Accesible en: https://www.cgcom.es/sites/default/files//u183/n.p._cerfificaciones_de_defuncion.28032020.pdf
76. Sociedad Madrileña de Enfermería Familiar y Comunitaria. Guía de recursos en la comunidad. Accesible en: https://semap.org/wp-content/uploads/2018/03/GUIA-DE-RECURSOS-SEMAP-23-03-2018-1.pdf
77. Ministerio de Sanidad. Gobierno de España.Documento técnico:  Manejo domiciliario del COVID-19 (versión 17 de marzo 2020). Accesible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Manejo_domiciliario_de_COVID-19.pdf
78. Ministerio de Sanidad. Gobierno de España. Procedimiento de actuación para los servicios de prevención de riesgos laborales frente a la exposición al SARS-CoV-2 (versión 26 de marzo de 2020). Accesible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/PrevencionRRLL_COVID-19.pdf
79. Ministerio de Sanidad, editor. Documento técnico Manejo clínico del COVID-19: tratamiento médico. 19 de marzo. Ministerio de Sanidad; 2020. 1–23 p.
80. Landry MD, Graddipphys LG, Annie M, Moseman P, Lefler JP. Early Reflection on the Global Impact of COVID19, and Implications for Physiotherapy. Physiotherapy. 2020; in press (March, 20).
81. Ministerio de Sanidad, editor. Manejo domiciliario del COVID-19. 17 de marzo. Ministerio de Sanidad; 2020. 1–9 p.
82. Thomas P, Baldwin C, Bissett B, Boden I, Gosselink R, Granger CL, Hodgson C, Jones AYM, Kho ME, Moses R, Ntoumenopoulos G, Parry SM, Patman S, van der Lee L (2020): Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting. Recommendations to guide clinical practice. Version 1.0, published 23 March 2020.
83. Asociación Médica de Rehabilitación de China, Comité de Rehabilitación Respiratoria de la Asociación Médica de Rehabilitación de China, Grupo de Rehabilitación Cardiopulmonar de la Rama de Medicina Física y Rehabilitación de la Asociación Médica de China. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 2020, 43 (2020-03-03). DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200228-00206. [Pre-publicado en línea]
84. Manual SEPAR de Procedimientos nº 27. JD Martí y M Vendrell (Coords.). Técnicas manuales para el drenaje de secreciones bronquiales en el paciente adulto. Editorial Respira: Barcelona, 2013.
85. Nelson ME, Rejeski WJ, Blair SN, et al. Physical activity and public health in older adults: recommendation from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Med Sci Sports Exerc. 2007;39(8):1435-1445.
86. Wilson RC, Jones PW. A comparison of the visual analogue scale and modified Borg scale for the measurement of dyspnoea during exercise. Clin Sci. 1989;76(3):277-282.
87. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, et al. An official American thoracic society/European respiratory society statement: Key concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8).
88. Garvey C, Bayles MP, Hamm LF, et al. Pulmonary Rehabilitation Exercise Prescription in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Review of Selected Guidelines. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2016; 36:75-83.
89. Información científica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19. Ministerio de Sanidad.  Actualización, 17 de junio 2020.
90. Estrategia de vacunación frente a COVID-19 en España. Consejo Interterritorial Sistema Nacional de Salud. España. 8 de febrero de 2022. https://www.sanidad.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/covid19/Actualizaciones_Estrategia_Vacunacion/docs/COVID-19_Actualizacion11_EstrategiaVacunacion.pdf
91. Ficha técnica Comirnaty. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/p/1201528001/P_1201528001.pdf
92. Ficha técnica SpikeVax. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/p/1201507001/P_1201507001.pdf
93. Ficha técnica Vaxzevria. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/p/1211529001/P_1211529001.pdf
94. Ficha técnica Janssen. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/p/1201525001/P_1201525001.pdf
95. Ficha técnica Janssen. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1201525001/FT_1201525001.pdf
96. Vacunas contra el COVID-19. CDC.https://espanol.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/index.html
97. CDC. «Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)». Centers for Disease Control and Prevention, 11 de febrero de 2020, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/infection-control/control-recommendations.html
98. Procedimiento de actuación frentes a casos de infección por el nuevo coronavirus (SARS- CoV-2). Ministerio de Sanidad. Actualizado a 15 de marzo de 2020. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov- China/documentos/Procedimiento_COVID_19.pdf (Acceso 17 de marzo de 2020)
99. Fredes, Sebastián, et al. utilización de filtros bacterianos/virales durante ventilación mecánica invasiva. Use of bacterial/viral filters during invasive mechanical ventilation. Revista argentina de terapia intensiva, 2013, vol. 30, n1.
100. CDC. «Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)». Centers for Disease Control and Prevention, 11 de febrero de 2020, https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/infection-control/control-recommendations.html
101. Procedimiento de actuación frentes a casos de infección por el nuevo coronavirus (SARS- CoV-2). Ministerio de Sanidad. Actualizado a 15 de marzo de 2020. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov- China/documentos/Procedimiento_COVID_19.pdf (Acceso 17 de marzo de 2020)
102. Fredes, Sebastián, et al. utilización de filtros bacterianos/virales durante ventilación mecánica invasiva. Use of bacterial/viral filters during invasive mechanical ventilation. Revista argentina de terapia intensiva, 2013, vol. 30, n1.
103. Ley 31/1995, de 8 de noviembre, de Prevención de Riesgos Laborales.
104. Real Decreto 773/1997 de 30 de mayo, sobre disposiciones mínimas de seguridad relativas a la utilización por los trabajadores de equipos de protección individual.
105. ECDC. Infection prevention and control for the care of patients with 2019-nCoV in healthcare settings. February 2020. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/nove-coronavirus-infection-prevention-control-patients-healthcare-settings.pdf
106. Nuevo coronavirus (COVID-19) - Enfermedades, vacunas y vigilancia epidemiológica - Gobierno Vasco - Euskadi.eus. http://www.euskadi.eus/nuevo-coronavirus-covid-19/. Accedido 18 de marzo de 2020.
107. Ti, Lian Kah, et al. «What We Do When a COVID-19 Patient Needs an Operation: Operating Room Preparation and Guidance». Canadian Journal of Anesthesia/Journal Canadien d’anesthésie, marzo de 2020. Springer Link, doi:10.1007/s12630-020-01617-4. Accesible en: https://www.apsf.org/news-updates/perioperative-considerations-for-the-2019-novel-coronavirus-covid-19/ . Accedido el 16 de Marzo de 2020
108. Vasco, Eusko Jaurlaritza-Gobierno. DECRETO 76/2002, de 26 de marzo, por el que se regulan las condiciones para la gestión de los residuos sanitarios en la Comunidad Autónoma del País Vasco. 27 de julio de 2012. Disponible: https://www.legegunea.euskadi.eus//eli/espv/d/2002/03/26/76/dof/spa/html/x59-contfich/es/
109. BOE.es - Documento consolidado BOE-A-2011-13046. Disponible en: https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2011-13046. Accedido 17 de marzo de 2020.
110. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033217v1.full.pdf
111. https://www.journalofhospitalinfection.com/article/S0195-6701(20)30046-3/fulltext.
112. González-Castro, A., et al. «Impacto de un nuevo modelo de Medicina Intensiva sobre la asistencia en un servicio de Medicina Intensiva». Medicina Intensiva, vol. 37, n. 1, enero de 2013, pp. 27-32. DOI.org (Crossref), dio: 10.1016/j.medin.2012.06.003.
113. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected (version1.2) Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-no