TEMA 2. PROCESO DE CICATRIZACIÓN DE LESIONES CUTÁNEAS

1. CURACIÓN DE HERIDAS

Una herida se define como una lesión donde existe una separación de tejidos debido a un factor externo tal como un corte, una presión, una fricción, exposición a la humedad, etc.

No todas las heridas van a cicatrizar de la misma forma ya que las condiciones del huésped pueden retrasar el proceso de cicatrización.

Tenemos que distinguir entre dos tipos temporales de heridas:

Aguda: aquella herida de aparición reciente como consecuencia por ejemplo de un traumatismo, que cicatriza en un plazo máximo de 6 semanas.
Crónica: lesión donde la cicatrización completa se retrasa más de 6 semanas debido a problemas endógenos del huésped o la yatrogenia producida por el propio profesional que se encarga de la curación de la lesión.

Podemos dividir también la cicatrización de las lesiones dependiendo del tiempo de inicio de los distintos mecanismos que intervienen en el proceso:

Fase temprana 0-36 horas: hemostasia e inflamación.
Fase intermedia 1-4 días: proliferación, epitelización y angiogénesis.
Fase tardía 1 año: síntesis de colágeno, contracción y remodelado.

La cicatrización se define como el proceso biológico encaminado a la reparación correcta de las heridas, por medio de reacciones e interacciones celulares, cuya proliferación y diferenciación está mediada por citoquinas, liberadas al medio extracelular.

Primaria o por primera intención: en heridas en las que existe solo una pequeña pérdida tisular. Tienden a cicatrizar rápidamente puesto que la proximidad de los bordes facilita los procesos de reparación. La cicatrización se produce en un breve periodo de tiempo, días, y el resultado estético y funcional suele ser bueno ya que la cicatriz se nivela y la piel recupera gran parte de la resistencia que tenía antes de que se produjese la herida. Este tipo suele ocurrir en heridas con escasa pérdida de sustancia, de bordes limpios, sin restos necróticos y poco evolucionadas en el tiempo.
Secundaria o por segunda intención: en heridas en las que existe una pérdida tisular mayor, contaminación o trayectos anfractuosos. El proceso es más tórpido y la curación, cuando se produce, tiene lugar por segunda intención a través de un largo y complejo proceso que forma una cicatriz de mayor tamaño con un recubrimiento epitelial frágil, sensible y tardío. Las úlceras por presión y las úlceras vasculares de las extremidades inferiores siguen este patrón.

2. FASES DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS

Dentro del proceso de fisiología de la cicatrización de lesiones podemos distinguir distintas fases que siguen una línea temporal de procesos que culminan con el cierre de la herida.

Fuente: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014

2.1. Fase inflamatoria

En cuanto los tejidos son dañados se desencadena la respuesta inflamatoria que tiene como fin la defensa contra las agresiones externas. Inmediatamente después de que se produzca una lesión se modifica la cantidad de proteínas plasmáticas llamadas de fase aguda en respuesta a la acción de los mediadores inflamatorios.

Los signos clásicos de la inflamación que se encuentran relacionados entre sí son el rubor o enrojecimiento, el edema o hinchazón, calor, dolor y la pérdida de función. El edema es resultado de la extravasación de sangre en el tejido blando que ejerce presión sobre las terminaciones nerviosas produciendo dolor, que a su vez produce disfuncionalidad de la zona afectada.

En esta respuesta inflamatoria participan diferentes elementos como son sustancias antimicrobianas (interferones), fagocitos y natural killer. Tenemos que distinguir tres situaciones relacionadas entre sí dentro de la fase inflamatoria:

La estimulación de las terminaciones nerviosas libres provoca dolor ya que se liberan neuropéptidos del tipo taquicininas que representan el estímulo inicial. Más tarde se liberan triptasas que van a reforzar esta primera respuesta de liberación de taquicininas, en concreto de sustancia P, provocando vasodilatación y el consiguiente edema o rubor en la lesión.
Se liberan proteínas constitutivas intercelulares como las HSP que provocan la liberación de citoquinas inflamatorias activando así a los monocitos y macrófagos.
Los péptidos bacterianos alojados en los microorganismos patógenos actúan como señales atractoras de los fagocitos que comienzan su actividad cuando los quimioatractores están presentes a altas concentraciones.

Dentro de la fase inflamatoria tenemos que distinguir varias subfases:

Respuesta vascular: un tejido dañado comienza con el sangrado de la lesión en mayor o menor cantidad dependiendo de la zona afectada y la profundidad de la lesión. Para evitar la hemorragia se produce vasoconstricción impulsada por el espasmo miogénico local, factores locales de los tejidos traumatizados y reflejos nerviosos donde la pared de los vasos dañados se torna hacia el interior disminuyendo la luz del vaso. Acto seguido se produce una vasodilatación en la periferia de la lesión que permite la liberación de leucocitos y plaquetas, componentes principales para la formación del tapón plaquetario en la siguiente fase de la respuesta inflamatoria. Tras esto se produce estasis vascular que provoca una baja en el pH de la zona dañada acidificándola.

Formación del tapón plaquetario: consta de tres subfases:
o   Adhesión plaquetaria: las plaquetas pierden su forma de disco y se adhieren a las fibras de colágeno que aparecen en la superficie de la lesión tras la ruptura del endotelio vascular. Es una fase corta que dura 2-3 segundos.
o   Activación y secreción: las plaquetas adheridas se activan estimulando la producción de tromboxano A2, fibrinógeno, Factor von Willebrand y otras sustancias que aumentarán de forma exponencial la agregación plaquetaria.
o   Agregación plaquetaria: es la fase en la que mediante los mediadores nombrados en la anterior fase se unen plaquetas secretadas a las ya adheridas en la primera fase terminando así la formación del tapón plaquetario. Estas plaquetas activan la formación de trombina, fundamental en el proceso de coagulación. El factor activador plaquetario (FAP o PAF) es una pieza fundamental ya que realiza funciones de agregación plaquetaria, activación, quimiotaxis de neutrófilos, aumento de permeabilidad capilar, vasodilatación, aumento de eicosanoides y otros mediadores. Las plaquetas agregadas activan los fosfolípidos de su membrana (Factor 3) que se fijan a las proteínas plasmáticas de la coagulación colaborando en la formación de la trombina. La trombina a su vez promueve la activación y agregación de las plaquetas. Las plaquetas establecen puentes entre ellas a través de glucoproteínas de membrana (IIb/IIIa) y fibrinógeno. El conjunto de plaquetas agregadas (incapacitadas ya para volver a su estado de partida) forma una especie de tapón denominado tapón plaquetario o trombo blanco, el cual impide ya el escape del vaso de elementos formes o células, pero aún sigue siendo permeable al plasma.

Coagulación sanguínea: en esta fase se forma la malla de fibrina alrededor de las plaquetas adheridas durante la formación del tapón plaquetario. Esta malla se forma a través de la acción de la trombina que convierte el fibrinógeno en fibrina, y se encarga de recoger eritrocitos dando forma al coágulo y sellando la herida deteniendo la hemorragia. El contacto de la capa exterior del coágulo con el aire hace que se solidifique formando la costra.

Fuente: Coagulation deutsch.svg (http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coagulation_deutsch.svg

2.2. Fase proliferativa

Puede durar hasta 14 días. Para que se forme tejido nuevo, es condición indispensable que las etapas de la fase inflamatoria se hayan llevado a cabo hasta la formación del entramado de fibrina que actuará como guía para la migración celular hacia el lecho de la herida.

Angiogénesis: es el proceso en el que se forman nuevos vasos sanguíneos llevado a cabo por las células endoteliales. En su etapa inicial se produce una degradación proteolítica de la membrana basal y de la matriz extracelular del coágulo. Acto seguido comienza la quimiotaxis y migración de células endoteliales hacia el estímulo angiogénico que suelen ser fragmentos peptídicos formados por la acción de las MMPs. Mediante la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG) proliferan las células endoteliales atraídas por los factores angiogénicos producidos por los macrófagos y plaquetas en condiciones de hipoxia. Una vez alcanzado un nivel óptimo de vascularización se dejan de producir factores angiogénicos y se terminan de formar los nuevos capilares.

Fuente: Bryan, Brad & D'Amore, Patricia. (2007). What tangled webs they weave: Rho-GTPase control of angiogenesis. Cellular and molecular life sciences : CMLS. 64. 2053-65. 10.1007/s00018-007-7008-z.

Granulación: una vez terminada la angiogénesis comienza esta etapa en donde el nuevo tejido crece desde los bordes de la lesión hacia el interior y se caracteriza por tener una coloración rojiza intensa y una forma de gránulos que le dan el nombre de tejido de granulación. Este tejido está formado por los nuevos vasos sanguíneos, fibroblastos (fundamentales en esta etapa ya que son los encargados de la síntesis de colágeno y factores de crecimiento que actúan en las fases iniciales de la cicatrización), células inflamatorias y endoteliales, miofibroblastos y las moléculas que formarán la nueva matriz extracelular.

Contracción: se produce a la semana de la aparición de la herida en donde los miofibroblastos (fibroblastos especializados) son estimulados por los factores de crecimiento y producen una tracción centripeta. Los miofibroblastos poseen características intermedias entre fibroblastos y fibras musculares lisas con capacidad contráctil que hace que los bordes de la herida se aproximen. Para producir esta tracción los miofibroblastos deben desplazarse hacia los bordes de la lesión. La aproximación del miofibroblasto produce uniones con las células de la matriz extracelular a través de desmosomas. La contracción de la lesión va a depender de la laxitud de los tejidos dañados y alcanza su punto máximo a los 12-15 días.

Fuente: Revista Molecular Cell Biology. Nature Reviews

Epitelización: es la fase final en la que la piel consigue finalizar el relleno completo de la herida. Es un proceso mediado por los queratinocitos. Los queratinocitos se sitúan en los márgenes de la lesión produciendo una aproximación progresiva para formar la última capa cutánea, epidermis. La importancia de este cierre está en ser la barrera defensiva primera ante agresiones. La migración de los queratinocitos es estimulada a través de mediadores como la fibronectina y la plasmina y su proliferación inducida mediante los factores de crecimiento endotelial (FCE) y los factores transformadores alfa y beta (FCT-alfa y FCT-beta1). Las heridas profundas, especialmente con cavitaciones y tunelizaciones, necesitan rellenar esos huecos iniciales y espacios con tejido de granulación antes de que los queratinocitos puedan actuar aproximando la epitelización definitiva. Las condiciones favorables de humedad y temperatura (cura en ambiente húmedo) en la lesión cutánea aumentarán las posibilidades de cicatrización siendo el mal control de estas, por exceso o defecto unos de los condicionantes más importantes en el seguimiento de la cicatrización. Las heridas en planteamientos de cura seca cicatrizan con más dificultad. Los restos celulares de la antigua matriz extracelular desaparecen mediante la acción de las MMPs en ambiente húmedo; al inhibir la eliminación de esta matriz extracelular por efecto de las MMPs la retirada de tejido no viable se produce por la sequedad del mismo, eliminándolo por fricción o rascado.

2.3. Fase de remodelación o maduración de la cicatriz

La finalización de las fases cicatricialeses el mayor anhelo en todo los procedimientos y abordajes que planificamos en las heridas de difícil cicatrización y/o heridas crónicas.El tiempo que cada piel dispone para esta última fase de remodelación y maduración cicatricial puede alcanzar una dilatada espera temporal pudiendo alcanzar la no despreciable cantidad de 24 meses.La característica fundamental del proceso de remodelación es la disposición conformada del depósito protéico de colágeno.

En un primer momento la herida se mantiene cerrada por la acción del coágulo fibrina-fibronectina que va a ser reemplazado por diferentes elementos como proteoglucanos y glucosaminoglicanos que tienen como proteína estructural principal el colágeno.

El colágeno tipo III secretado durante la fase de proliferación es sustituido por colágeno tipo I que se colocan en líneas de tensión de la piel.

Las fibras de colágeno que por su organización en el espacio de la lesión no resultan útiles y no soportan las exigencias mecánicas se reabsorben por acción de enzimas (colagenasas).

Las fibras que soportan las exigencias de tracción incrementan su grosor para adquirir mayor resistencia pasando de una proporcionalidad del 50% respecto al tejido sano a una casi similitud respecto del original, en tres meses, casi del 80%.

Por lo tanto, hay un tiempo en que, si bien el contenido total de colágeno permanece estable, sigue habiendo una importante actividad de síntesis. Cuando ya no es necesario seguir fabricando colágeno, disminuye progresivamente el contenido en células, agua y vasos del tejido conectivo, con lo que se torna más denso y de color pálido.

Con el paso del tiempo la nueva estructura cutánea, cicatriz, va desprendiéndose por apoptosis de los vasos sanguíneos que no son necesarios debido a la reducción de la actividad “constructiva” en el espacio lesionado mutando la coloración.

La variación de color cutáneo en la remodelación de las heridas pasa por diferentes fases desde una fase eritematosa a una blanquecina por la pérdida programada de los entramados vasculares.

Otra de las peculiaridades de la maduración de la cicatriz cutánea es la ausencia de pelo, glándulas sudoríparas o sebáceas por lo que la hidratación como medida preventiva de estos espacios cutáneos debe ser objetivo principal en su cuidado

Por último, se fabrican algunas fibras elásticas, siempre en menor cantidad a la de otros tejidos conectivos.

En una nueva piel/cicatriz no encontraremos fibras de reticulina ubicadas alrededor de los pelos, las uñas, glándulas y vasos sanguíneos.

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