En nuestro medio, la causa más frecuente de úlcera neuropática es la diabetes mellitus, que da lugar al llamado síndrome de pie diabético, una alteración clínica de base neuropática inducida por la hiperglucemia mantenida, con posible coexistencia de isquemia y desencadenada habitualmente por un trauma. La etiología de las úlceras es multifactorial: aproximadamente el 50% se debe a neuropatía periférica, el 20% a arteriopatía y el 30% a la combinación de ambas. El consenso CONUEI describe tres grupos de factores: predisponentes (fundamentalmente la polineuropatía con pérdida de sensibilidad dolorosa, propioceptiva, táctil, térmica y vibratoria), desencadenantes (deformidades como hallux valgus, dedos en garra, pie cavo, pie plano, pie de Charcot y traumatismos físicos, químicos o térmicos) y agravantes (isquemia e infección), responsables de la mala evolución de la lesión y de la posible pérdida de la extremidad. En la fisiopatología del pie diabético destacan tres ejes: neuropatía, isquemia e infección. La neuropatía, complicación más prevalente de la diabetes, está ligada a la duración de la enfermedad y al mal control glucémico, y se relaciona con alteraciones metabólicas (vía del poliol y acumulación de sorbitol, cambios en el mioinositol, disminución de la Na⁺/K⁺-ATPasa y glicosilación no enzimática de proteínas como mielina y tubulina) que dañan progresivamente las fibras nerviosas sensoriales, motoras y autonómicas.
La isquemia se asocia a enfermedad arterial periférica acelerada y más extensa en el diabético, con lesiones ateroescleróticas distales, multisegmentarias y mayor afectación de los ejes fémoro-poplíteo y tibioperoneo. Cada aumento del 1% en la hemoglobina glucosilada incrementa un 25% el riesgo de EAP, y la combinación de mala circulación, neuropatía y microangiopatía reduce la respuesta frente a la infección y la capacidad de cicatrización, elevando hasta diez veces el riesgo de amputación frente a la población no diabética. La infección del pie diabético se ve favorecida por la sequedad cutánea y las grietas derivadas de la neuropatía autonómica, la alteración de la flora cutánea (Staphylococcus, bacilos gramnegativos, anaerobios, hongos y dermatofitos) y los defectos de la respuesta inflamatoria e inmune: se alteran la diapédesis, la adhesión y quimiotaxis leucocitaria, así como la capacidad bactericida de los polimorfonucleares. Además, la hipoperfusión, la isquemia tisular y la deficiencia de insulina dificultan el aporte sanguíneo, la formación de exudado defensivo y el desarrollo de tejido de granulación, de modo que incluso heridas pequeñas pueden evolucionar hacia necrosis, infección profunda y finalmente gangrena y amputación si no se interviene precoz y adecuadamente.