Tema 1. Neurofisiología y fisiopatología del dolor

1.1 NEUROFISIOLOGÍA DEL DOLOR

Los avances continuos en la investigación de los mecanismos involucrados en el dolor nos permiten no solo desarrollar nuevos medicamentos, sino también entender más sobre la fisiopatología del dolor y las estructuras involucradas en el.

1.1.1 Neuroanatomía del dolor

Debido a los conocimientos adquiridos sobre el dolor en las últimas décadas, sabemos que existen diversas estructuras involucradas en la transmisión del dolor, que el mensaje nociceptivo iniciado en la periferia será transmitido, modulado e integrado en diferentes niveles del sistema nervioso, hasta llegar a centros superiores como el tálamo y la corteza cerebral, donde se producirá la percepción y localización específica del dolor.

Existen una serie de mecanismos que trabajan en conjunto para permitir que el cuerpo detecte, transmita, module y perciba el dolor, estos mecanismos son: Transducción, transmisión, modulación y percepción.

Transducción

La transducción es el proceso mediante el cual los estímulos nocivos (químicos, térmicos o mecánicos) se convierten en señales eléctricas en las terminaciones nerviosas especializadas llamadas nociceptores. Estos nociceptores están ubicados en la piel, músculos, articulaciones y órganos internos. Cuando se activa un nociceptor, se genera un potencial de acción que inicia la señal del dolor.

Transmisión

La transmisión es el proceso por el cual la señal del dolor se propaga desde el sitio de la lesión hasta el sistema nervioso central. Este proceso involucra varias etapas:

• Primera orden: Los nociceptores envían señales a través de las fibras nerviosas A-delta y C hacia la médula espinal.
• Segunda orden: En la médula espinal, las neuronas de segundo orden reciben la señal y la transmiten a través de las vías espinotalámicas hacia el tálamo.
• Tercera orden: Desde el tálamo, las neuronas de tercer orden llevan la señal a la corteza somatosensorial, donde se procesa la información sensorial.

Modulación

La modulación del dolor se refiere a los mecanismos que aumentan o disminuyen la intensidad de la señal del dolor. Este proceso puede ocurrir en varios niveles del sistema nervioso:

• Inhibición descendente: El cerebro puede enviar señales inhibitorias a la médula espinal para reducir la transmisión del dolor. Neurotransmisores como las endorfinas, serotonina y norepinefrina juegan un papel crucial en este proceso.
• Facilitación: En algunos casos, la señal del dolor puede ser amplificada, lo que resulta en una mayor percepción del dolor. Esto puede ocurrir debido a la sensibilización central, donde las neuronas en la médula espinal se vuelven más excitables.

Percepción

La percepción del dolor es el reconocimiento consciente de la señal del dolor en el cerebro. Este proceso involucra varias áreas cerebrales, incluyendo:

• Corteza somatosensorial: Procesa la localización y la intensidad del dolor.
• Corteza cingulada anterior: Involucrada en la respuesta emocional al dolor.
• Corteza prefrontal: Participa en la evaluación cognitiva del dolor y en la toma de decisiones relacionadas con la respuesta al dolor.

A continuación, se describen más detalladamente las estructuras involucradas en la recepción, transmisión e interpretación del dolor: Nociceptores, nervios periféricos, médula espinal y centros superiores.

1.1.1.1 Nociceptores

Son un grupo especial de receptores sensoriales que tienen la capacidad de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que a estímulos de baja intensidad responden de forma irregular o no responden.

Es decir, que son capaces de diferenciar entre estímulos inofensivos y estímulos nocivos, aunque esta capacidad no es constante en todos los tejidos, sino que depende del órgano concreto.

Como tienen la capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también “receptores del dolor”, pero esto no es del todo correcto, ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa.

En función de su localización y de sus distintas características se distinguen tres tipos:

• Cutáneos: presentan un alto umbral de estimulación, se activan solo ante estímulos intensos y no tienen actividad en ausencia de estímulos nocivos. A su vez los hay de dos tipos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:
  
  - Tipo A-d (localizados en la epidermis y dermis):Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg. Responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A-d responden especialmente a estímulos como pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.
  - Tipo C son receptores no mielinizados (situados en la dermis) que responden a estímulos de tipo mecánico, químico, térmico y ante sustancias liberadas por daño tisular: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos se les ha denominado “nociceptores polimodales”
  
  

• Musculoarticulares:
  
  - Los localizados en el músculo pueden ser:
  o   Tipo A, que responden a contracciones mantenidas del músculo.
  o   Tipo C, que responden a presión, calor e isquemia muscular.
  
  - Los articulares se localizan en la cápsula articular, periostio y grasa, pero no en el cartílago. Responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la articulación.
  
  

• Viscerales: la mayoría son fibras no mielinizadas. Pueden ser:
  
  -  De alto umbral (solo responden a estímulos nocivos intensos)
  -  Inespecíficos (pueden responder a estímulos intensos, pero también inofensivos).
  
  Estas terminaciones nerviosas no sólo tienen una función receptora, sino que también son capaces de liberar sustancias como la sustancia P (SP) o el glutamato, y a causa de la cercanía de estas terminaciones a pequeños vasos sanguíneos y a mastocitos, se origina vasodilatación y extravasación plasmática, que en la cantidad suficiente origina edema. Más adelante se expondrán las sustancias implicadas en este proceso.

1.1.1.2 Nervios periféricos sensitivos

Las fibras nerviosas pueden ser mielinizadas (fibras A) o no mielinizadas, (fibras C), y funcionan como transductores biológicos, que se encargarán de transportar el estímulo nervioso desde los nociceptores (localizados en las terminaciones libres de estas fibras) hacia el asta dorsal de la médula espinal.

1.1.1.3 Médula espinal

La médula espinal es la primera estación sináptica y actúa como un filtro que elimina los mensajes superfluos y amplifica los más relevantes. En la médula encontramos sustancia blanca y sustancias gris. La sustancia gris se divide en 10 capas o láminas, conocidas como las capas de Rexed. Las fibras aferentes (o ascendentes) se conectarán con las neuronas de las diferentes capas según su origen y desde aquí se dirigirán por tractos ascendentes hacia los centros superiores: la corteza sensorial y el tálamo.  La mayor parte de esta información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes, situadas en la región anterolateral de la médula espinal, aunque existen fibras que ascienden ipsilateralmente.

Los fascículos ascendentes mejor definidos anatómicamente son:

• Haz espinotalámico: representa la principal vía nociceptiva.
  
  - El haz lateral se proyectará hasta el núcleo ventrolateral del tálamo, vehiculizando aspectos discriminativos del dolor: localización, intensidad y duración.
  - El haz medial se dirige hacia el tálamo medial y transmite percepciones autonómicas y sensaciones desagradables del dolor.
  
  

• Haz espinomesencefálico: activa las vías descendentes antinociceptivas y, junto con el tracto espinotalámico, activan el hipotálamo evocando la conducta emocional.

Es importante destacar que desde diferentes estructuras espinales también se originan vías descendentes encargadas de la modulación inhibitoria de la nocicepción:

Por un lado, las neuronas aferentes de la asta posterior sinaptan con las neuronas motoras de la asta anterior. Esta sinapsis será responsable de la actividad muscular refleja asociada al dolor.

También existen sinapsis con las neuronas simpáticas de la columna intermedio-lateral, lo que provocará un reflejo simpático que se manifiesta como vasoconstricción, espasmo muscular leve y liberación de catecolaminas.

1.1.1.4 centros superiores

Es donde se realiza la integración final de la información nociceptiva, que comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo.

Los centros superiores implicados en la nocicepción están formados por:

• Formación reticular bulbar: es una zona de control e interacción de diferentes sistemas que integran la respiración, la regulación cardiovascular, la motricidad y la nocicepción.
  
  
• Formación retículo-mesencefálica: implicada en las reacciones emocionales, comportamentales y neuroendocrinas (liberación de hormonas de estrés).
  
  
• Estructuras talámicas: Aunque la función del tálamo en el procesamiento de la información nociceptiva no se conoce con certeza, el efecto de algunas lesiones sobre este sugiere que es una estructura fundamental para la percepción del dolor.
  
  
• El tálamo es un centro de convergencia de numerosas vías somatosensoriales. Las fibras procedentes de la cara y la región oral lo hacen en la porción más medial (núcleo ventral posteromedial), mientras que la información procedente del tronco y las extremidades termina más lateral y dorsal (núcleo ventral posterolateral).
  
  
• Córtex cerebral: desde el tálamo se envían haces de fibras hacia áreas somatosensitivas del córtex parietal y de la cisura de Silvio, donde tendrá lugar la percepción y la localización concreta del dolor. Si las fibras se proyectan hacia el giro cingulado, se informará de los aspectos emocionales relacionados con el dolor.

1.1.2 Neuroquímica del dolor

Durante su transmisión, el estímulo nociceptivo puede ser modulado por una variedad de mecanismos, así como por mediadores químicos y sustancias transmisoras que actúan tanto a nivel periférico (en el área de la lesión) como a nivel central. La sensación final del dolor dependerá, por tanto, de la interacción entre estas sustancias.

Dependiendo de la influencia excitatoria (periférica) y la influencia inhibitoria (periférica o supraespinal), se produce un equilibrio entre los influjos, de manera que el dolor aparecerá en los casos en los que haya una ruptura de este equilibrio a favor de los mensajes excitatorios (exceso de nocicepción o déficit de control inhibidor). Por su parte, la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios. Por tanto, la transmisión del dolor no se contempla como un simple proceso de transmisión nerviosa, sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas. Como consecuencia deeste complejo proceso, cada individuo muestra una respuesta distinta frente a un mismo estímulo nociceptivo.

• Los sistemas inhibitorios más conocidos capaces de disminuir la liberación de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal son: el opioide, el adrenérgico, el colinérgico y el gabaérgico.
  
  
• Por otro lado, los implicados en la activación de los nociceptores son: H+, K+, serotonina, histamina, bradicinina, prostaglandinas, citocinas, sustancia P, entre otros.

1.1.2.1 Neurotransmisores y Mediadores del Dolor

• Sustancia P
  La sustancia P es un neuropéptido que se encuentra en las neuronas del sistema nervioso central y periférico. Está involucrada en la transmisión de la señal del dolor desde los nociceptores hasta la médula espinal. La sustancia P se libera en respuesta a estímulos nocivos y se une a los receptores NK1 en las neuronas postsinápticas, facilitando la transmisión del dolor.

• Glutamato
  El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central. Juega un papel crucial en la transmisión de la señal del dolor en la médula espinal. Se une a los receptores NMDA y AMPA en las neuronas postsinápticas, lo que resulta en la despolarización y la transmisión de la señal del dolor.
  
  

• Prostaglandinas
  Las prostaglandinas son mediadores lipídicos que se producen en respuesta a la inflamación y el daño tisular. Aumentan la sensibilidad de los nociceptores a los estímulos dolorosos, un proceso conocido como sensibilización periférica. Las prostaglandinas se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la acción de la enzima ciclooxigenasa (COX).
  
  

• Bradicinina
  La bradicinina es un péptido que se libera durante la inflamación y el daño tisular. Actúa sobre los receptores B1 y B2 en los nociceptores, aumentando su excitabilidad y contribuyendo a la sensación de dolor. La bradicinina también puede inducir la liberación de otras sustancias proinflamatorias.
  
  

• Serotonina (5-HT)
  La serotonina es un neurotransmisor que puede tener efectos tanto pro-nociceptivos como antinociceptivos, dependiendo de los receptores a los que se una. En la médula espinal, la serotonina puede inhibir la transmisión del dolor a través de la activación de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B, que están involucrados en la inhibición descendente del dolor.
  
  

• Endorfinas
  Las endorfinas son péptidos opioides endógenos que actúan como analgésicos naturales. Se unen a los receptores opioides en el sistema nervioso central, inhibiendo la transmisión de la señal del dolor. Las endorfinas se liberan en respuesta a estímulos dolorosos y durante actividades como el ejercicio físico.

1.2 FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

Como resultado de la integración de las respuestas generadas en los diferentes niveles implicados en el dolor, surgirán una serie de manifestaciones específicas para cada órgano y sistema.

Cuando el estímulo doloroso llega a la médula espinal, genera una serie de respuestas a este nivel como resultado de la integración de la vía aferente nociceptiva con el sistema motor y simpático. La estimulación de estos grupos neuronales provoca cambios en el tono del músculo esquelético y del músculo liso vascular y visceral, lo que se manifiesta como hipomotilidad genitourinaria y gastrointestinal, broncoespasmo, contracción de grupos musculares que provocan contracturas y aumentan el dolor, y espasmo vascular, principalmente arteriolar, que puede provocar isquemia en diferentes órganos, lo que también incrementa el dolor.

Posteriormente, la información nociceptiva alcanza el tallo cerebral y algunas partes del diencéfalo, especialmente el tálamo y el hipotálamo.  El resultado a nivel cardiovascular es el aumento de las resistencias vasculares periféricas, aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco.

A nivel respiratorio, aparece hiperventilación (que si se mantiene va seguida de hipoventilación) y broncoconstricción. También se produce un aumento de la actividad endocrinometabólica con aumento de la liberación de catecolaminas y aumento de la síntesis de hormonas catabólicas como el glucagón, ACTH y cortisol, entre otras, junto con una disminución en la liberación de insulina, por lo que encontraremos hiperglucemia y aumento del catabolismo proteico muscular y lipólisis grasa.

Finalmente, cuando la información nociceptiva alcanza la corteza somatosensorial, se producen las respuestas corticales (físicas y psicológicas) que determinarán la reacción del individuo frente al dolor. Podemos encontrar adopción de posturas antiálgicas para evitar el dolor, así como alteraciones conductuales como agitación, agresividad o miedo relacionados con aspectos cognitivos y experiencias previas relacionadas con el dolor.

Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un determinado nociceptor, induce la despolarización de su membrana, la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente hacia centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, aparecen fenómenos de sensibilización, e hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, alterando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo.

Mecanismos de Sensibilización

• Sensibilización periférica: Aumento de la sensibilidad de los nociceptores en el sitio de la lesión.
• Sensibilización central (“windup”): Aumento de la excitabilidad de las neuronas en el sistema nervioso central. Proceso en el cual la estimulación repetitiva de las fibras nerviosas nociceptivas  lleva a un aumento progresivo de la respuesta de las neuronas en la médula espinal. Esto significa que, con cada estímulo repetido, la percepción del dolor se intensifica, incluso si la intensidad del estímulo no cambia.

1.2.1 Plasticidad neuronal

El sistema somatosensorial sirve, en condiciones normales, para alertar al individuo frente a un daño real o potencial. Sin embargo, después de una lesión (periférica o nerviosa), se pueden desarrollar anomalías como una reducción en el umbral del dolor (alodinia), una respuesta aumentada al estímulo nocivo (hiperalgesia), un aumento en la duración de la respuesta frente a una estimulación breve (dolor persistente) o una extensión del dolor y de la hiperalgesia hacia tejidos no lesionados (dolor referido e hiperalgesia secundaria). Todos estos procesos patológicos persisten después de que haya desaparecido la lesión periférica.

En el caso de una lesión tisular, cuando el dolor persiste después de curar dicha lesión, es debido a cambios en la función del SNC, lo que se ha denominado neuroplasticidad.

La plasticidad neuronal o neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para reorganizarse y adaptarse en respuesta a nuevas experiencias, lesiones o cambios en el entorno. Este fenómeno es crucial para la recuperación de funciones y el manejo del dolor. Vamos a desglosar las fases de activación, modulación y modificación en relación al dolor:

• Activación
  La activación se refiere al inicio de la respuesta del sistema nervioso ante un estímulo doloroso. Cuando se produce una lesión o un estímulo nocivo, las neuronas sensoriales envían señales al cerebro, activando áreas específicas responsables de la percepción del dolor. Esta fase implica la transmisión de señales desde el sitio de la lesión hasta el sistema nervioso central.

• Modulación
  La modulación del dolor ocurre en varios niveles del sistema nervioso, incluyendo la médula espinal y el cerebro. En esta fase, el sistema nervioso puede amplificar o inhibir las señales de dolor. Por ejemplo, la liberación de neurotransmisores como las endorfinas puede reducir la percepción del dolor. La modulación es esencial para ajustar la intensidad del dolor percibido y puede ser influenciada por factores emocionales y psicológicos.
  
  

• Modificación
  La modificación implica cambios a largo plazo en la estructura y función del sistema nervioso debido a la experiencia del dolor. Esto puede incluir la reorganización de las conexiones neuronales y la sensibilización central, donde el sistema nervioso se vuelve más sensible a los estímulos dolorosos. La neuroplasticidad permite que el cerebro y la médula espinal se adapten a la presencia continua del dolor, lo que puede resultar en cambios permanentes en la percepción del dolor.
  
  En el contexto del dolor, la neuroplasticidad puede tener efectos tanto positivos como negativos. Por un lado, permite la recuperación y adaptación tras una lesión. Por otro lado, puede contribuir a la persistencia del dolor al reforzar las vías neuronales asociadas con la percepción del dolor.

1.2.2 Factores que modulan la percepción del dolor

A pesar de que las estructuras involucradas en el dolor alcanzan su madurez a una edad temprana, los cambios asociados con los efectos de cada experiencia dolorosa se producen a lo largo de toda la vida. Hay evidencia de que la percepción y la respuesta al dolor en los niños están influenciadas por una serie de factores biológicos, psicológicos y sociales, como la edad, el género, el desarrollo cognitivo, la cultura y el aprendizaje, los genes, las experiencias previas del niño con el dolor y su temperamento. Estos factores nos ayudan a entender por qué cada niño, frente a estímulos dolorosos similares, reacciona de manera diferente.

a) Factores Biológicos: La variación genética da lugar a diferencias en la cantidad y el tipo de neurotransmisores y receptores que median el dolor, por lo que los patrones familiares de expresión del dolor pueden ser causados por rasgos genéticos y no simplemente por factores psicológicos. En cuanto a la diferencia en la percepción del dolor según el género, los resultados no son concluyentes, ya que, aunque algunos estudios han encontrado que las mujeres tienen una mayor percepción del dolor, mientras que otros estudios no muestran diferencias significativas entre los géneros.

b) Factores Cognitivos: El desarrollo cognitivo es el proceso por el cual una persona adquiere la capacidad de comprender los diferentes aspectos del mundo que le rodea en función de su edad y experiencia adquirida, por lo tanto, es un aspecto que influye en la percepción del dolor y en su expresión. Así, los niños más pequeños informan de mayores niveles de dolor y angustia que los niños mayores, durante los procedimientos dolorosos. Esto es debido a que los niños mayores son capaces de entender mejor el significado del dolor y sus consecuencias.

c) Factores Psicológicos: El significado que el dolor tiene para los niños puede afectar su percepción, de modo que la aparición de miedo o ansiedad puede incrementar la intensidad del mismo.

d) Factores Socioculturales: Aunque la evidencia es limitada, podríamos decir que la experiencia, la expresión y la reacción al dolor se ven afectadas por la cultura del niño y el contexto sociocultural en el que este es educado.

e) Experiencias dolorosas previas: La experiencia previa de un niño con el dolor influye en su reacción a eventos dolorosos futuros. La sensibilidad al dolor aumenta cuando los niños están expuestos a estímulos dolorosos previos y han tenido experiencias negativas previas. Por lo tanto, un manejo adecuado del dolor en la infancia influirá en la percepción del mismo en la edad adulta.

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