3.3. Ensayo Clínico Aleatorizado
Un ensayo clínico es un experimento planificado en el que, de forma prospectiva, se comparan dos o más intervenciones (o intervención y placebo) preventivas, curativas o rehabilitadoras, que son asignadas de forma individualizada y aleatoria a un grupo de pacientes para determinar su eficacia. Además, tanto la selección de los sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos los grupos. Dado que los participantes en un ensayo clínico son, por definición, sujetos enfermos (pacientes), las intervenciones preventivas a las que nos referimos son secundarias, dirigidas a evitar las secuelas de la enfermedad, incluyendo la muerte.
En 1935 Sir Austin Bradford Hill formuló los principios de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados en medicina, principios que se mantienen totalmente vigentes hoy en día. El primer ensayo clínico con un grupo control randomizado de forma apropiada se llevó a cabo en 1948 para evaluar la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Desde entonces, los ensayos clínicos han proporcionado pruebas empíricas de la eficacia de muchas intervenciones sanitarias.
Los ensayos clínicos evalúan las intervenciones en condiciones muy diferentes a las de su aplicación habitual, ya que los pacientes están sometidos a un estrecho seguimiento y vigilancia médica y no suelen ser representativos de todo el espectro de posibles sujetos que padecen la enfermedad en cuestión. Los pacientes seleccionados para realizar un ensayo suelen estar más motivados y representan habitualmente al grupo más accesible al equipo investigador, con menos patologías asociadas y con mayores probabilidades de cumplir con el protocolo del estudio. Por lo tanto, un ensayo está evaluando el efecto de la intervención en condiciones ideales (eficacia). Sin embargo, no puede evaluar cómo se comportará esa misma intervención en condiciones reales de uso (efectividad), ni su relación coste-beneficio (eficiencia), aspectos que se contemplan en el marco de la investigación de resultados.
3.3.1. Protocolo de un ensayo clínico
- Antecedentes y estado actual del tema.
- Objetivos generales y específicos.
- Diseño del ensayo.
- Criterios de selección de los pacientes
- Reclutamiento y aleatorización de los pacientes.
- Descripción de la intervención.
- Métodos de evaluación de la respuesta.
- Tamaño de la muestra requerido.
- Monitorización del ensayo.
- Impresos de recogida y manejo de datos: manual de operaciones.
- Desviaciones del protocolo.
- Análisis estadístico previsto.
- Aspectos éticos: consentimiento informado.
- Aspectos administrativos.
En el caso concreto de los ensayos clínicos con medicamentos, la legislación española ha establecido mediante Real Decreto el procedimiento a seguir y los apartados que se deben incluir en el protocolo del mismo (RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos).
3.3.2. Fases de un Ensayo Clínico
3.3.3. Aleatorización
La aleatorización consiste en la asignación de las unidades experimentales (sujetos participantes) a dos o más intervenciones, utilizando un mecanismo aleatorio, de forma que ni el investigador, ni el sujeto investigado conozcan la intervención que va a ser asignada en el momento de la inclusión de éste último en el estudio, una vez obtenido su consentimiento informado para participar en el estudio. Aunque un estudio aleatorizado es necesariamente controlado, el grupo control podrá recibir una intervención activa, que habitualmente será la utilizada en condiciones normales para la condición bajo estudio, inactiva e inocua (placebo) o simplemente no recibir intervención alguna.
La aleatorización elimina el sesgo del investigador en la asignación de los sujetos, garantiza la validez de los niveles de significación de las pruebas estadísticas que se aplicarán en el análisis de los datos y tiende a producir grupos comparables respecto de características conocidas y desconocidas que pudieran afectar al desenlace de interés (factores pronósticos).
Un buen método de aleatorización debe de cumplir los siguientes requisitos para garantizar la calidad del mismo y la eficacia del proceso:
- La asignación tiene que ser ciega, es decir, desconocida por el investigador hasta el momento en que el sujeto da su autorización para participar en el estudio. Desde el punto de vista operativo, es recomendable utilizar sobres opacos y sellados para evitar un posible sesgo en caso de que se descubra antes de tiempo la intervención a la que va a ser asignado el próximo sujeto que entre a formar parte del estudio.
- La secuencia de asignación debe resultar impredecible, es decir, el investigador debería ser incapaz de adivinar con antelación la intervención a la que va a ser asignado el próximo sujeto. En ciertas ocasiones, adivinar la secuencia de aleatorización se convierte en un reto para la investigación.
- El proceso debe estar basado en propiedades matemáticas conocidas y ser reproducible. Los métodos de aleatorización sistemáticos (asignación según el orden de incorporación al estudio, la fecha de nacimiento, etc.) no son válidos ya que, aunque son aleatorios, también son predecibles y además no están basados en un modelo matemático ni son reproducibles.
3.3.4. Enmascaramiento
El enmascaramiento, o carácter ciego de un ensayo clínico, es el conjunto de medidas o precauciones que se toman con el fin de que los que intervienen en el mismo (paciente, médico, evaluador, etc.) desconozcan el tratamiento al que el paciente ha sido asignado, ya que este conocimiento podría introducir sesgos en el desarrollo, análisis y evaluación de un ensayo clínico.
En función del grado de enmascaramiento decimos que un ensayo clínico es abierto cuando el paciente y el investigador conocen la intervención asignada, simple ciego cuando el paciente es el único que desconoce la intervención asignada y doble ciego, cuando el paciente, el responsable de su cuidado (equipo de tratamiento) y el evaluador de la variable respuesta (investigador) desconocen el grupo de tratamiento asignado. Aunque en el doble ciego hay en realidad tres agentes implicados (paciente, equipo de tratamiento y evaluador), se mantiene ésa denominación porque en muchas ocasiones el médico que trata al paciente es asimismo el responsable de la evaluación de la variable respuesta. El enmascaramiento del responsable de evaluar la respuesta (paciente, médico o un tercero) a la intervención, es particularmente importante cuando la variable resultado es subjetiva (por ejemplo, valoración de la intensidad del dolor, análisis de una radiografía, etc), ya que el conocimiento de la intervención asignada puede afectar la percepción sobre la variable respuesta.
No siempre es posible aplicar el enmascaramiento, por ejemplo en el caso de que la intervención sea una dieta o una intervención quirúrgica. Por otro lado, en ocasiones un tratamiento puede tener efectos secundarios bien conocidos que pueden permitir al paciente realizar la identificación del mismo. Para poder hacer una valoración lo más objetiva y realista posible de los resultados del ensayo clínico en relación con la eficacia de la intervención, el investigador debe describir no solo el método de enmascaramiento y las violaciones del mismo, sino también estos aspectos.
3.3.5. Placebo
La administración de una intervención produce un efecto terapéutico sobre el individuo denominado efecto placebo, independientemente del principio activo que contenga la misma. Es decir, incluso la administración de un principio inactivo inocuo produce un efecto medible. El simple hecho de ser observado, de participar en un estudio, produce una modificación positiva en el estado clínico de los pacientes, denominada “efecto Hawthorne”. A esto hay que añadir el poder de sugestión derivado del hecho de recibir una terapia, aunque ésta sea farmacológicamente inactiva, y el de la presencia de un médico, o investigador, que aplica la misma.
El efecto global de cualquier intervención tiene dos componentes, el efecto placebo y el efecto específico de la misma. Por ello, al estudiar la eficacia de una nueva terapia es preciso aplicar una intervención alternativa al grupo control, que permita controlar el efecto placebo y discernir el efecto específico de la nueva terapia. Por razones éticas, cuando exista una terapia eficaz disponible para la condición bajo estudio no aplicaremos un placebo a los pacientes del grupo control, sino ese tratamiento habitual. La razón principal para utilizar el placebo consiste en conseguir que la actitud de los individuos ante la investigación en los grupos de intervención y control sea la misma. Asimismo, proporciona la oportunidad de realizar ensayos doble ciegos y evitar de esa forma que se produzcan sesgos en el desarrollo, análisis y evaluación del ensayo.